Method Article
By assessing pain in response to repetitive or different types of standardized stimuli, dynamic quantitative sensory testing (QST) can reveal changes in the central processing of pain. We present methods to optimize and individualize two dynamic QST measures: temporal summation (TS) and conditioned pain modulation (CPM).
Central facilitation and modulation of incoming nociceptive signals play an important role in the perception of pain. Disruption in central pain processing is present in many chronic pain conditions and can influence responses to specific therapies. Thus, the ability to precisely describe the state of central pain processing has profound clinical significance in both prognosis and prediction. Because it is not practical to record neuronal firings directly in the human spinal cord, surrogate behavior tests become an important tool to assess the state of central pain processing. Dynamic QST is one such test, and can probe both the ascending facilitation and descending modulation of incoming nociceptive signals via TS and CPM, respectively. Due to the large between-individual variability in the sensitivity to noxious signals, standardized TS and CPM tests may not yield any meaningful data in up to 50% of the population due to floor or ceiling effects. We present methodologies to individualize TS and CPM so we can capture these measures in a broader range of individuals than previously possible. We have used these methods successfully in several studies at the lab, and data from one ongoing study will be presented to demonstrate feasibility and potential applications of the methods.
고통의 연구를위한 국제 협회 (IASP)는 통증을 정의 "불쾌한 감각적, 정서적 경험." 만성 통증이 6 개월 이상 지속되는 통증을 말한다. 만성 통증은 연간 $ (635) 억 비용 위쪽에 1 억 개 이상의 미국 성인에 영향을 미치는 미국의 중요한 문제입니다. 연구자와 임상의 객관적, 사람의 고통스러운 경험 (들)을 측정 따라서 평가하고 통증을 치료하는 것이 도전하기 위해 1은 통증의 주관적 특성으로 인해, 그것은 어려운 일이다. 이러한 이유로, 우리가 객관적으로 가능한 한 고통을 정량화하는 표준 시험을 개발하는 것이 중요하다. 그러한 시험은 표준화 된 감각 자극이 투여 시험 대상 등급 QST입니다. 2 정적 및 동적 QST있다. 후자의 상태를 평가 전자는 일반적으로 관능 임계 값 또는 하나의 자극의 선호도를 평가자극의 수에 응답. 이 통각 수신 신호는 중앙 처리를 조사 할 수있는 기회를 제공하기 때문에 3 최근 동적 QST 관심이 증가하게되었다. 4, 5, 6
동적 QST의 두 가지 핵심 구성 요소는 시간 요약 (TS) 및 에어컨 통증 변조 (CPM)을합니다. 임시 합산 반복, 유해 자극으로부터 고통의 증가 인식을 의미한다. TS는 바람 업, 척추 보조 뉴런 인해 반복적 인 C-섬유 입력에 발사를 증가 표시 현상의 행동 상관 관계이다. 7, 8 일반적으로, TS는 열, 전기, 및 촉각 방법 (즉, 압력 또는 바늘로 한 번 찌르기) 등 다양한 유해 자극을 사용하여 유도 할 수 있고, 반복적 인 자극의 주파수가, (C)의 고유 진동수 0.3Hz보다 크다고 구비 -섬유에스. 9, 10, 많은 연구자들은 생산 및 유해 열 자극을 표준화로 인해 용이성의 TS를 생성하는 반복 열 펄스를 사용합니다. (11)
CPM은 둘째 유해 자극의 존재는 초기 유해 자극의 통증 인식을 감소 현상 "통증이 통증을 억제"를 의미한다. 12 번째 자극의인가 전후 (또는 동안) 측정 된 초기 유해 자극이 시험 자극이라한다. 테스트 자극은 열, 전기 또는 촉각이 될 수 있습니다. 여기에 열 자극은 종종 있기 때문에 조정 및 표준화의 용이성 테스트 자극으로 사용된다. 13 번째 자극은 일반적으로 말단부에 적용된 냉온수 욕의 구성 컨디셔닝 자극했다. 13 CPM은 행동의 상관 관계 O 형F 확산 유해 억제 제어 (DNIC), 생리적 현상 위치를 입력 이소성 필드에서 C 섬유에 의해 매개 들어오는 모든 자극의 뇌간에서 확산 억제에 주변 C-섬유 결과에서. 12 14
TS 및 CPM 모두 상태 및 중앙 통증 처리에있어서의 변화를 반영 할 가능성이 있지만, 제한이 모두 존재한다. 열에 개인의 감도에 큰 변화가 있기 때문에도 4,도 5는 예를 들어, 범용 자극의인가 시험 개인의 최대 50 %의 TS의 부족을 초래할 수있다. 11, 15은 마찬가지로, 열 테스트 자극은 종종 바닥이나 천장 효과로 인해 불가능 CPM 테스트를 렌더링 할 수 많이 다른 통증 평가 결과. 16 따라서 광범위하게 그 광고 프로토콜을 TS와 CPM을 캡처개인이 필요에 열 자극을 justs. 그들 각각의 연속적인 펄스에 통증 점수의 적절한 증가를 생성 할 수 있도록 TS를 위해, 우리는 열 펄스의 온도를 조절; CPM을 위해, 우리는 각 개인에 적당히 고통스러운 열 테스트 자극 (10 아웃 6)을 조정하는 동안 적절한 통증 등급은 여전히 컨디셔닝 자극의 적용 후 존재할 수 있도록.
모든 정신 물리학 적 실험을 위해, 고통스러운 자극의 적절한 평가에서 참가자의 교육은 이러한 행동 검사의 정확성과 재현성에 매우 중요합니다. 복수의 자극이 서로 다른 자극이 참여자에 동시에인가 CPM의 경우에 빠른 속도로 제공되고 때 17이 TS에 특히 적합하다. 또한, 열 펄스에서 TS를 들어, 느린, 굽기, 일반적으로 열 푸 후 약 1 초에 제공합니다 (C 섬유 중재 초 통증을 평가하기 위해 참가자를 양성하는 것이 특히 중요하다LSE)가 아니라 제 통증 (A 델타 섬유에 의해 매개되고 가열 펄스를 즉시 온). 18, 19이 적은이 더 이상 (> 30 초)이며, C 섬유 중재 감각이 상황에서 유해 인식을 지배 할 것 자극으로 CPM의 문제. 아래의 프로토콜에서 19, 20, 우리는 세부 사항에서 참가자의 적절한 훈련을 통해 이동합니다.
1. 시간적 변론 프로토콜
2. 금연실 통증 변조 프로토콜
우리는 만성 축 요통 환자의 깊은 표현형을 수행되는 지속적인 임상 시험에서, 우리는 평가의 중요한 부분으로 동적 QST 포함되어 있습니다. 표 3 정확한 TS 및 CPM 프로토콜 위에서 사용 된 제 15 명의 환자에서 초기 데이터를 요약 한 것이다. 모든 (19) 모집 환자 인해 일정 충돌 및 기타 상황에 자신의 평가에 나타나기 때문에 데이터가 환자 # 19이 포함되어 있습니다. 그림 5는 시각적으로 환자 중앙 통증 처리의 변화의 패턴을 나타 내기 위해 TS와 CPM 데이터를 나란히 표시합니다.
개별화 된 최적화 프로토콜을 사용하여, 위와 같이, 우리는 0-10 VAS 규모 2.7의 평균과의 thenar 예하에서 TS를 획득했습니다. 우리는 확실 초를 식별 할 수 없었던 참가자 1, 19을 제외한 모든 참가자에 TS를 얻을 수 있었다첫 번째 통증 감각에 의해 압도되지 않고 번째 고통. 참가자 13은 CPM 작업을받지 않은 초기 따라서 떠날 필요가 있었다. 그렇지 않으면 모든 18 참가자가 CPM을 보여, 평균은 약 3.1이다. 우리는 환자의 대부분에서 일부 TS의 정도와 CPM 달성에 성공했다; 상기 TS 및 CPM의 크기는 문헌에서 그와 일치한다. 13, 15, 22
그림 4에 설명 된대로 또한, TS 및 CPM의 동시 측정은 중앙 통증 처리에 환자의 개인 정보에 대한 통찰력으로 이어질 수 있습니다. 낮은 CPM은 통각 전달의 억제를 내림차순 장애인 제안하면서 단순화 측면에서 말하면, 높은 TS가 비정상적으로 증강 상승 촉진을 나타낼 수 있습니다. 예를 들어, 참가자 (10), (10 점 만점) 7.7의 높은 TS를 보였다 참가자 18 악마 동안본질적으로 존재하지 CPM (-0.5 / 10)을 보이는 것. 여러 선구자 연구는 중앙 통증 처리의 서로 다른 프로파일 수술 후 만성 통증의 개발의 서로 다른 속도, 특정 중앙 통증 경로에 작용하는 약물에 다른 반응을 예측할 수 있다는 것을 보여 주었다. 여기서 본 실시 예 4, 23, 24, 25는 가바펜틴, 칼슘 채널 차단제에 응답하다는 참가자 10 추측 저렴하면서 둘록 세틴, 세로토닌 - 노르 에피네프린 재 흡수 억제제에 대응할 수 CPM을 손상되었다 참가자 18. 분명 많은 데이터 및 연구 가설을 확인하기 위해 필요하다. 중재 적 재판 진행하고 verum과 가짜 전기 침하려면 다음 백 통증 환자의 반응을 평가합니다. 여기에 제시된 개별 QST 방법은 우리로 TS와 CPM의 변화를 정확하고 길이 방향을 추적 할 것가능한 한 많은 사람들.
교육 시험 (1)에 사용되는 그림 1. 단일 열 펄스는 각각의 열 가냘픈 소리로 울다가 0.5 초를 지속하고 다음 열 펄스에서 10 초 간격입니다. 각 펄스의 기준 피크 온도는 점차 표 2에 따라 증가한다. 즉시 참가자가 두 번째 펄스의에서 통증, 교육 시험 (1)의 엔드 포인트에 도달 할 때 기록 및 교육 시험 2에 사용되는 두 번째 고통의 인식에 이르게 펄스의 온도 설정을 감지로 보려면 여기를 클릭하십시오 이 그림의 더 큰 버전.
교육 TR에 사용 된 그림 2. 열 펄스열2, 최적화 및 최종 TS 재판을 IAL. 열 열 펄스, 긴 각각 0.5 초와 2 초 간격, 표준 TS 시험에 전달된다.
그림 3. 정의 P1, P 최대 및 TS E. P1 : 첫 번째 펄스로부터 상기 제 통증의 평가; P 최대 : 전체 10 펄스열의 두 번째 통증의 최대 정격; TS E : 시간 요약 예상 크기. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
그림 4. 알고리즘은 개별적으로 시간적 변론을 최적화합니다. 여기 목적은 추정 t을 초래할 기준 피크 펄스 온도를 찾을 수 있습니다emporal 요약 (TSE) 아웃 10 VAS 3 내지 7. TSE는 목표 미만인 경우, 1 ° C 순차적으로 피크와 기준 온도를 증가시킨다. TSE는 목표 이상이면, 1 ° C 순차적으로 기준 피크 온도를 낮 춥니 다. 위의 알고리즘을하기 전에, 제 1 열 펄스의 확인 통증 평가 ≤ 5 작은 (0.5 ° C) 단위로 기준 피크 펄스 온도를 감소시킴으로써되어 있는지 확인합니다. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
진행중인 임상 시험에서 환자의 그림 5. TS 및 CPM 프로필. 진행중인 임상 시험에서 만성 요통 처음 19 명에서 TS와 CPM의 기준 측정. 상대 TS 및 CPM 크기의 다양한 패턴 %의 잠재적 인 차이를 보여RAL 고통 처리. 이 그림의 더 큰 버전을 보려면 여기를 클릭하십시오.
시도 | 펄스의 # | 자극 기간 | ISI 피크에 피크 | 램프 속도 | 기준 온도 | 최대 온도 |
교육 시험 (1) | 1 펄스 | 0.5 초 | 10 초 | 40 ° C / s의 | 변수 (표 2 참조) | 변수 (표 2 참조) |
교육 시험 (2) | 10 펄스 | 0.5 초 | 2 초 | 40 ° C / s의 | 교육 시험 1 | 교육 시험 1 |
최적화 시험 | 10 펄스 | 0.5 초 | 2 초 | 40 ° C / s의 | 교육 시험 1에서 임시 직원으로 시작 | 교육 시험 1에서 임시 직원으로 시작 |
최종 시험 | 10 펄스 | 0.5 초 | 2 초 | 40 ° C / s의 | 개별 | 개별 |
표 1 : (교육 시험 포함) TS 프로토콜에서 사용되는 열 자극의 사양.
펄스 수 | 기준 온도 (° C) | 피크 온도 (° C) |
1 | (36) | (45) |
이 | (36) | (46) |
삼 | (37) | 47 |
4 | (38) | (48) |
(5) | (39) | 49 |
6 | (40) | (50) |
(7) | (41) | (51) |
8 | (42) | (51) |
9 | (43) | (51) |
(10) | (44) | (51) |
표 2 : 교육 시험 1에서 두 번째 통증을 캡처하는 데 사용 온도 설정이 온도 매개 변수로 전달 된 하나의 열 펄스의 형태 1을 참조하십시오.
흔들림 감지 ID | 자료 T | 피크 T | TS | 열 여섯 | CPM |
섭씨 | 섭씨 | VAS | 섭씨 | VAS | |
1 | 0 | (44) | 4.4 | ||
이 | (41) | (51) | 0.43 | 47.6 | 4.717 |
삼 | (40) | (50) | 0.5 | 44.7 | 4.42 |
4 | (38) | 49 | 0.45 | (44) | 4.355 |
(5) | (42) | (51) | 3.287 | (44) | 4.0713 |
6 | (44) | (51) | 0.415 | 45.5 | 4.5085 |
(7) | (44) | (51) | 4.2495 | 45.5 | 4.12505 |
8 | (41) | (51) | 2.575 | (45) | 4.2425 |
9 | (44) | (51) | 3.435 | (48) | 4.4565 |
(10) | (43) | (51) | 7.713 | (44) | 3.6287 |
(11) | (39) | (51) | 4.59 | 42.5 | 3.791 |
(12) | (39) | 49 | 5.395 | 43.3 | 3.7905 |
(13) | (44) | (51) | 2.165 | 0 | |
(14) | (39) | 49 | 2.55 | 44.1 | 4.155 |
(15) | (40) | (51) | 4.0635 | (44) | 3.99365 |
(16) | (42) | (51) | 3.45665 | 45.5 | 4.204335 |
(17) | (40) | (51) | 0.953 | 46.1 | 4.5147 |
(18) | 37.5 | 49 | 0.21 | 45.5 | 4.529 |
(19) | (40) | (51) | 2.2135 | 46.6 | 4.43865 |
진행중인 임상 시험에서 TS와 CPM의 표 3. 결과. 통증 변조 프로필을 공개 나란히 그래프 같은 참가자의 TS 그림 4와 CPM을 참조하십시오.
프로토콜 내에서 중요한 단계
은 TS 프로토콜은 연대순으로 주요 단계에서 다음을 포함한다 : (빠른 열 펄스 트레인에서 통증, 단일 열 펄스에서 두 번째 통증의 평가 및 평가 두 번째 통증을 평가하는 시각 아날로그 척도를 사용하여) 여러 단계의 교육을; 펄스 온도의 최적화; 최적화 된 온도와 2-3 시험에서 TS를 얻을 수 있습니다. 대부분의 정신 물리학 적 조치로서, 참가자 훈련은 통증 평가는 시험 일관하고 가능한 한 정확한 지 확인하는 것이 매우 중요합니다. 최적화 단계는 기준 펄스와 피크 온도 둘 다 제 1 열 펄스의 평가가 5/10 이하가되도록 조절되고, 근사 TS가 7 세 사이이고, 동일하게 중요하다.
CPM의 주요 단계는 시각적 아날로그 규모 통증 평가의 교육, 열 여섯 느린 열 램프에서이 열 6 necess 경우 미세 임계 값을 확인 획득을 포함진, 반대편 말단부에 차가운 목욕을 적용하고 차가운 목욕의 마지막 30 초 동안 열 여섯 확인 다시 적용. 는 TS 프로토콜과 유사하게, 훈련과 열 자극의 개별화 모두 (열 6)는 CPM 프로토콜에서 중요하다. 또한, 냉각 조 마지막 30 초 동안 열 여섯 자극을 반복 경험뿐만 아니라 문헌 것은 중요하며, 냉각 조 후 열 자극을인가 비교 CPM의 큰 크기를 산출한다. (26) 그러나, 어떤 사람들은 10도 섭씨 감기 승압 전체 2 분을 견딜 수 없다는 것을 볼 때, 개개인에서 데이터 수집을 표준화 컨디셔닝 자극 종료 후 즉시 테스트 자극을 적용하는 것이 합리적 일 것이다.
수정 및 문제 해결
는 TS 프로토콜 가장 일반적인 문제는 때문일 수 있습니다 TS를 얻을 수 없다는입니다3 주요 원인. 먼저, 가장 일반적으로, 제 1 열에서 펄스 통증 평가는 후속 펄스 (TS) 통증의 증가에 대한 인식을 압도 너무 강할 수있다. 이 문제를 최소화하는 최선의 방법은 TS의 크기를 최적화하기 전에 프로토콜을 따라 첫 번째 펄스의 통증 점수 5 미만 (10)의 개 때까지 순차적 기준 피크 자극 온도를 감소시키는 것이다. 참가자도 최고 온도 설정에 10 펄스의 끝에서 어떠한 통증을 감지 않을 때 두 번째 원인은 처음과 반대이다. 이러한 상황에서, 하나는 1 또는 2 ° C에 의해 기준 펄스 승온 고려할 수있다. 때때로, 개인은 단순히 가능성으로 인해 모두 주변 및 중앙 요인, 힘든 시간 안목과 평가 두 번째 통증이있을 수 있습니다. 제 통증 신뢰성 인식 없이는 TS를 캡처하는 것은 매우 어렵다. 이러한 상황에서, 우리는 있다는 individua 온도의 최적의 설정을 찾을 수난 용납 제로로 기록 TS 수 있습니다.
성공적인 CPM 프로토콜에 대한 가장 일반적인 장벽은 열 여섯의 불안정과 2 분을위한 차가운 목욕 (10 ° C)를 용납 할 수 없다는입니다. 조정함으로써 상기 제 문제를 해결하기 위해 현재 프로토콜 미세 임계 값을 사용하여 단계별 열 자극 온도까지 통증 평가가 컨디셔닝 자극 가포이다로부터 문헌 억제 효과를 제시 유의 5 내지 제 문제 7. 인 . 27 사람이 2 분 동안 차가운 욕조에 자신의 발을 유지할 수없는 경우에도, 이와 같이, 충분한 CPM 효과는이 강렬하게 고통스러운 차가운 자극이 발생한다. 차가운 물을 욕조에 잠긴 다리의 지속 시간을 기록하고 차가운 욕조에서 자신의 발을 철회 참가자 직후에 열 자극을 제공하는 프로토콜을 수정합니다. CPM은 다음 전에 난방 통증 평가로 차감 열 자극의 통증 점수 계산(일반 프로토콜 표시로, 동안하지 않음) t 자극 추위 목욕 후 즉시 적용.
기술의 한계
이 방법은 한계가없는 것은 아니다. 첫째, 우리의 최선의 노력에도 불구하고, 우리는 (각각, CPM에서 TS 1에서 놓친 한 참가자) 모든 개인에 TS와 CPM을 유도 할 수 없습니다. 이것은 부분적으로 이러한 매개 변수에 큰 간 개별 변동 때문일 수 있습니다. (5) 인용 문헌에서 50-60 %의 성공율보다 좋았다 15, 16, 28, 29 단, 성공 확률은 94 %였다. 사이 - 개인 우리는 각각의 개별 주문에 TS를 생성하는 다른 열 펄스 온도를 사용하기 때문에이 방법에 의해 생성 된 TS의 차이를 해석 할 때 (22), (28) 둘째, 연구자들은주의해야개 별. 단면 시료 TS 비교할 때 따라서, 하나의 TS의 크기가 그것을 생성하기 위해 사용되는 온도의 차이 모두를 고려해야한다. 개별화 TS 방법은 포커스가 동일인 초과의 변화에 길이 연구에 가장 적합하다. 같은 컨디셔닝 자극이 열 여섯 고통의 원시 점수를 기록하는 모든 개인과 개별 열 여섯의 고통 인식 만 변경에 사용되지 않기 때문에 같은 문제는 개별 CPM 적용되지 않습니다. 이 방법은 TS 및 CPM 광범위한 촬영이 가능하지만, 범용 파라미터가 사용되는 방법에 비해 더 많은 시간이 걸릴 않는다. 마지막으로,이 기술은 바쁜 임상에 즉시 적응을위한 실용적이지 않다 둘 다 경험이 풍부한 연산자와 고급 열 테스트 기계가 필요합니다. 우리는 방법을 단순화하는 미래의 노력을 격려한다.
기존에 대하여 기술의 중요성/ 대체 방법
TS와 CPM 매개 변수를 개체화의 우리의 방법 때문에 주변 열 감도의 변화에 바닥 및 천장 효과의 영향을 제거하는 것을 목표로하고 있습니다. 방법은 모두 폭 넓은 캡처 및 시간 효율의 목표와 우리의 그룹에 의해 발표 이전의 방법에 개선 발표했다. 11, 30 개체화 TS 및 CPM의 장점하여 길이 연구 적절한 측정 결과는 이러한 매개 변수를 사용할 수 있도록 개인의 광범위한 범위에서 상승 상태 및 하강 통증 처리를 캡처 할 수있는 능력이다.
기술을 마스터 한 후 미래의 응용 프로그램 또는 방향
앞으로의 연구는 대하와 그 대 고통 무료 개인에서 이러한 매개 변수의 범위를 특성화하기 위해 대규모 인구에 TS와 CPM 데이터의 수집, 시간을 절약하기 위해 추가 수정에 초점을 맞추어야IC에서 통증 및 와인드업 및 DNIC 이외에 특정 생리적 과정에 TS 및 CPM 응답의 다양성의 상관 관계에.
The authors have no conflicts of interests or any financial interests to disclose.
We acknowledge funding support by K23 AT008477 (Kong), NIH K23 DA031808 (Johnson), and the Chris Redlich Endowment in Pain Research (Mackey, Dixon).
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Medoc Pathway CHEPS system | Medoc Advanced Medical Systems | This system includes the machine to generate contact heat (Pathway), the thermode capable of rapid temperature change (CHEPS), and the Medoc software. | |
CoVAS accessory hardware with the CHEPS systems | Medoc Advanced Medical Systems | This device is a Medoc accessory that allows real-time pain rating by the participant. | |
Laptop Computer | Lenovo | This is the computer that runs the Medoc software and communicates with the Pathway machine. | |
Glove | Kimberly-Clark | Gloves are used to secure the thermode on the participant's thenar eminence. | |
Clear plastic box with a perforated dividing wall - filled with Ice and water | This box provides the cold water bath for the CPM task. | ||
Aquarium pump | Aquarium Systems Micro-Jet pump MC 450 | This pump circulates water, to maintain stable, even temperature in the cold water bath. | |
Infrared Thermometer | Exergen Temporal Scanner, model TAT 2000 | To monitor constantly the temperature of the water bath. | |
Stop Watch | Any handheld stop watch or stop watch built into a smartphone | To prompt the participant to rate pain at specific time pointds during the CPM task. |
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