軽度認知障害の効率的な選択的スクリーニングを設計するための機械学習アプローチ

要約

この方法論は、軽度の認知障害に苦しむ傾向がある集団を標的とするデシジョンツリーを生成し、疾患の費用対効果の高い選択的スクリーニングに有用である。

要約

軽度認知障害(MCI)は、高齢者の認知症の最初の兆候であり、その早期発見は、私たちの高齢化社会において重要です。一般的なMCI検査は、無差別な大規模スクリーニングが費用対効果が低くなるように時間がかかります。ここでは、機械学習技術を使用して、質問ベースのMCIテストを介してさらなるスクリーニングの候補者を迅速に選択するプロトコルについて説明します。これは、MCI陽性の可能性がある患者のみがさらに検査されるため、スクリーニングに必要なリソースの数を最小限に抑えます。

この方法論は、選択的スクリーニング決定ツリーの設計の出発点を形成した最初のMCI研究で適用されました。最初の研究は、多くの人口統計学的およびライフスタイル変数だけでなく、患者の薬に関する詳細を収集しました。短いポータブル精神状態アンケート(SPMSQ)とミニメンタルステート検査(MMSE)は、MCIの可能な症例を検出するために使用されました。最後に、この方法を使用して、MCIのリスクがある個人を分類するための効率的なプロセスを設計しました。また、高齢者のMCIの予防と早期発見に活用できるMCIに関連する生活習慣要因に関する洞察も提供します。

概要

人口高齢化は、2050年までに世界で1億3100万人以上に影響を及ぼすと予想される慢性および変性疾患、特に変性認知症の罹患率を増加^{させている。}すべての変性認知症の中で、アルツハイマー病(AD)は6.88%2のヨーロッパで全体的な有病率で最も一般的である。AD患者の独立性が絶えず低下しているため、このグループはADが現れ始めるとすぐにサポートを受け始める必要があります。したがって、軽度認知障害(MCI)などのADのプロドロマル徴候の早期発見が不可欠である。

MCIは、認知症³による正常な老化と重度の悪化に対応する中間認知機能低下段階と定義される。Petersen et al.⁴の推計によると、MCIの罹患率は65~69歳の人で8.4%、80歳以上では25.2%に達しています。MCIは、低レベルの認知能力、特に記憶や言語に関連するスキルの実行に予想以上の困難を経験する個人をもたらすが、日常生活の活動を妨げません。

スクリーニングは診断と同義ではありません。MCIの診断は常に臨床的な作業であるのに対し、スクリーニング方法は、患者がこの病理に苦しむ可能性が高く、臨床的に確認されるべきMCIの十分に根拠のある疑いがあることを知らせるだけです。したがって、プライマリヘルスケアワーカー(医師、薬剤師、看護師など)は、数分で適用できる簡単なスクリーニング方法(簡単な認知テスト)の可用性から恩恵を受けることができます。理想的には、これらは客観的に一般的または専門の医師によって臨床的にテストできるように、MCIに苦しむ可能性の高い患者を識別します。

MCIの早期発見が公衆衛生の文脈の中で不可欠な課題になりつつあることを考えると、この研究は、高齢者のスクリーニング検査におけるMCIの標的同定にどの特性が有用であるかを特定することを目的とした。これらのグループは、プライマリヘルスケアプロバイダーによって管理されるテストでMCIのためにより徹底的にテストされます。この方法論は、ターゲットとする人口グループを識別するための適切なアルゴリズムをデシジョンツリーに提供します。

これらの特性の中で、年齢は、この病理の発症に関連する最も一貫した因子の一つである。その他の関連する特性は、人口統計またはライフスタイル⁵に関連しています。後者の中で、いくつかの研究は、MCI^{5、6、7、8、9}の診断につながる危険因子として昼間または夜間の睡眠の持続時間を特定しました。ベンゾジアゼピンのような薬物の長期消費は、高齢者の推定20%〜25%によって消費される10、11、睡眠時間およびMCI^12、13の発症にも影響を及ぼす可能性がある。実際、慢性疾患に対する長期治療は、MCIに罹患するリスクの高い個人の事前選択に有用な重要な特徴であり得る。

ここでは、自動学習アルゴリズム、デシジョンツリー、予測ツールを使用するデータベースのモデルを開発し、初期に重要な役割を果たす特性を判別することにより、MCIを検出する方法論の効率を高めました。MCI の検出。ここで提示された結果のデシジョンツリーは、地域薬局を使用してスペインの患者の特定のコホートを使用して製造されました。ただし、この方法は、異なる特性を持つ他の集団の間でも有用であろう。

この作業は、プライマリヘルスケアおよび専門の医師と共同で完了しました。地域の薬局は、患者に近く、営業時間が長く、頻繁に訪問され、相談されるため、このアルゴリズムをテストするのに最適でした。変性認知症は、プライマリヘルスケア提供者¹⁴によって常によく理解されていない複雑な状態である。そのため、このプロセスに関与すると、MCIや認知症に苦しむ人々の意識が高まります。

プロトコル

この研究で適用された方法論は、スペイン家族・地域薬局協会(SEFAC)に関連するバレンシア(スペイン)地域の地域薬局と一緒に大学CEUカルデナルエレーラで行われた^仕事で5を以前に公開されています。この現在の研究は、ユニバーシダードCEUカルデナルエレーラの研究倫理委員会によってレビューされ、承認されました(承認なし.CEI11/001)2011年3月。研究に関与するすべての個人は、ヘルシンキ宣言に従って参加することに彼らの書面によるインフォームドの同意を与えました.

1. 軽度認知障害に関連する因子の選択

1. コクラン系統的レビュー(認知障害、認知症、危険因子など)のスクリーニングに使用するためにMCIに関連する用語を検索します。
2. PubMedデータベースに公開された認知の悪化や認知症との関係のいくつかの証拠がある用語を検索します。これらには、人口統計学的要因(性別、年齢、教育レベル、経済的地位)、社会的要因(認知・社会活動)、慢性病態(コレステロール、うつ病、高血圧、糖尿病、肥満)、生活習慣行動(アルコール)が含まれます。消費、喫煙習慣、食事、身体活動、睡眠時間)。
3. 量的変数¹⁵の定性変数またはコーエンの d 効果サイズのオッズ比を計算します。アンケートの詳細を調べる際に使用する認知機能の低下や認知症の効果サイズが大きい変数を選択します。

2. アンケートのデザイン

1. Nardi¹⁶によって提供されるガイドラインに従って、選択した変数に関する情報を収集するアンケートをデザインします。例えば、Climent et al.⁵で使用された変数は、人口統計(年齢、体重、身長(較正されたスケールとスタディオメーターを使用して標準化された手順で測定)、性別、教育レベル、雇用タイプ)、ライフスタイル(身体運動、読書、一晩寝て過ごす時間、日中の睡眠時間、パズル、ゲーム、テレビ消費時間、タバコとアルコール消費量)、および慢性病理学(高血圧、高脂血症、糖尿病)であった。さらに、頻繁に認知の悪化に関連付けられているうつ病の有無を記録します。
2. このシートを設計するためにDaderの方法¹⁷を使用したCliment et al.⁵のように、インタビュー時に参加者が消費したすべての薬物を報告する薬物療法フォローアップシートを設計する。

3. MCIスクリーニング試験の選択

1. プライマリヘルスケアワーカー(薬剤師など)によって投与される可能性のあるMCIのスクリーニングに使用されるすべてのテストを決定します。専門家が管理する必要があるテストをすべて拒否します。これらの条件を満たすテストのいくつかは、短いポータブル精神状態アンケート(SPMSQ)18、ミニ精神状態検査(MMSE)19、メモリ障害スクリーン(MIS)20、画像記憶障害スクリーン(PMIS)21、モントリオール認知評価(MoCA)22、セントルイス大学精神状態(SLUMS)23、および迅速な軽度の障害(Qm)24です。各MCIテストの徹底的なレビューは、カレンら²⁵で利用可能です。
2. 科学文献における試験感度と特異性の良好な推定を検索する。
3. 健康な個人にこれらのテストを管理するために必要な時間を見積もります。
4. これらのテストの完了に必要な基本的な患者特性を考慮してください。たとえば、多くの MCI テストは読み書きできない参加者には適していないため、最低限の教育レベルが必要な場合があります。MCIスクリーニング検査のセットは、通常、感度を高めるために適用されます。しかし、最終的な選択的スクリーニングが大規模な集団を対象としている場合、検査の最小数は薬剤師によって迅速に投与されなければならない。Climent et al.⁵はMMSEおよびSPMSQテストを使用してMCIを評価し、後者は読み書きができないスペイン内戦を通じて生きた多数の個人に適しています。
   1. ファイファー¹⁸によるSPMSQの変種を使用して、マルティネス・デ・ラ・イグレシア²⁶によってスペイン語で検証された。このテストの最大スコアは10で、認知障害を確立するためのカットオフポイントは3以上のエラー(読み書きできない個人の場合は4以上)です。このテストの所要時間は 8 ~ 10 分です。
   2. フォルシュタイン¹⁹によって元のバージョンを適応させることによって、Blesa²⁷によってスペイン語話者のために検証されたMMSEのNORMACODERMバージョンを使用してください。このスクリーニングテストは30の最高スコアを有し、患者の学校教育および年齢の年に従って訂正される。スコアが 24 以下の参加者は MCI ケースとみなされます。MMSEは、一般的な認知機能の尺度であり、時間と場所へのオリエンテーション、書き込みと話し言葉、注意のスパン、計算、およびメモリが含まれています。それは完了するのに約5分しかかからない非常に短いテストであるため、この研究のすべての参加者に投与されました。

4. 科目募集

1. 研究人口を形成するために非制度化された人々を募集する薬剤師を見つけます。Climent et al.⁵の前述の研究には、65歳以上の人々が定期的に薬局に行き、この研究に参加することに同意した人が含まれていました。これらの評価試験を行うのが困難な患者(失明、難聴など)、または既に認知症の治療を受けている患者を除外します。
2. 参加薬剤師にインフォームド・コンセント・フォームを提供します。この同意書は、研究のタイトル、プロジェクトの目的、参加者が参加するすべての手順のわかりやすい説明、特定のリスクの欠如、収集されたすべてのデータの機密性、およびいつでも何らかの理由で研究から撤退する権利。
3. 参加者に対して構造化された個人的なインタビューを管理するために薬剤師を訓練します。1年間のデータを収集し、研究のデータ保護を担当する研究者にすべてのフォームを送信します。その後、3ヶ月間患者とのフォローアップ。
4. MCIテストを使用してMCIの可能性のあるケースを識別する方法を薬剤師に指示します。Climent et al.⁵に基づいて、我々は、修正されたMMSEテストで使用された他の参加者のための4つ以上のポイント(読み書きできない参加者の場合)または3つ以上のポイントのSPMSQスコアを使用しました。
5. 臨床診断のためにMCI症例を医療専門家(神経科医)に紹介する方法を薬剤師に指導する(図1)。

図1:研究研究のフローチャートと提案された選択的スクリーニング左側は、右側のパネルに示すMCIの早期検出のための選択的スクリーニングを提案するために機械学習技術を使用してデータを分析した最初の研究を表します。この図は、クライム^メント34から変更されました。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

5. 薬剤師研究員研修

1. 専門家に連絡して、認知障害に関する基本的な知識や、SPMSQやMMSEなどのスクリーニングツールの管理に関する知識を学ぶために、参加薬剤師を訓練するためのセッションを開催します。
2. 参加している薬剤師が、手順、データ収集プロトコル、およびデータ保護に関連して考えられるすべての問題を認識していることを確認します。プロジェクトが研究倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って同意書の重要性を伝えます。
   注:Climent et al.⁵が説明した研究を行うために、薬剤師の公式カレッジとカルデナル・エレーラCEU大学(UCH-CEU)でワークショップを開催し、以下をカバーしました: MCIと認知症;MCIへの診断アプローチとSPMQPとMMSEの管理(カステリョンのラプラナ病院の神経学サービスによって教えられる);。上級地域薬剤師研究者によるプロジェクトプレゼンテーションと方法論の説明;UCH-CEU大学薬学科の研究者による健康教育と認知トレーニング

6. 研究デザイン

1. サンプル サイズを計算して、プロジェクトの実現可能性を評価します。これは観測的な研究だったので、より大きなサンプルはより効果的なツールを生成します。サンプルサイズを決定する方法は2つあります: 1つは有病率の推定に基づいており、もう1つは効果サイズを考慮して、より正確です。
   1. 母集団における条件の有病率の正確な推定値を計算する
      
      
      
      ここで、αは有意水準、p0は初期推定値、誤差は100(1-α)%信頼度で予想される最大誤差です。
   2. 各因子の文献に見られる効果の大きさに応じて、Rのpwrパッケージのようなツールを使用して^{、差15、28}を検出するために必要な電力量を推定します。
      注:例えば、我々の研究⁵では、95%の信頼度で3%の誤差と65歳以上の人口の15%でMCIの有病率の初期推定を持つ最初の提案を設計し、541人の推定必要なサンプルサイズをもたらしました。

7. 学際的コミュニケーションネットワーク、薬剤師、初等医療医、専門家

1. プロジェクトに関する情報を関連する医療センターに伝えるレターをデザインします。
2. 参加している薬剤師に、プライマリヘルスケアセンターへの手紙を通じて、スクリーニングの結果を割り当てられた医師に知らせる方法を説明する。
3. 参加薬局に関連する医療センターの医療コーディネーターや、それらが割り当てられている病院の神経学サービスに書面による通信を送信します。
4. 参加している神経科医に連絡して、専門の医療機関が実施する特定の検査によって得られた各患者の決定的な診断を見つけてください。この前に、プライマリヘルスケアプロバイダは、臨床ガイドラインに従って、次のプロトコルを実行する必要があります(図2)。

図 2: プライマリ ヘルスケア アクションのプロトコル患者が専門家による医学的診断のために参照される前に早期MCI検出のために考慮されるべきプライマリヘルスケアアクションの例。この図の大きなバージョンを表示するには、ここをクリックしてください。

8. 統計分析と前処理

注: 機械学習技術を適用する前に、最終的な学習目標と適用手順に従って元のデータを新しいデータセットに変換するための準備手順が必要です。この変換では、アルゴリズムの特性など、いくつかの点を考慮する必要があります。これは、デシジョン ツリーの生成に使用されるアルゴリズムはこれらの問題に対して特に堅牢ですが、一部のアルゴリズムは、列間での情報の可変性の欠如や情報の共有の欠如に敏感であるためです。この初期フェーズでは、定性変数を分類し、各変数に十分なケースを持つ値を収集することを目的としています。効率的なスクリーニングを行うには、取得が容易かつ正確であることが証明された変数を選択することが重要です。参加者は、使用されるアルゴリズムがホワイトボックスモデルに制約された短いインタビューによって選択され、個人がテストを受けるべきかどうかを判断するために使用される基準を簡単に確認できます。これらのアルゴリズムに R ソフトウェアでrpart²⁹パッケージを使用し、再帰的なパーティション分割を実装することをお勧めします。

1. 参加している薬局からすべてのフォームを収集し、すべての列が変数であり、すべての参加個人が行であるテーブルに変換します。
2. 各参加者に識別番号を割り当てます。機械学習アルゴリズムで使用しないように、識別番号と連絡先情報を別のドキュメントに保存します。
3. 薬物療法フォローアップシートの有効な主成分に従って、患者が取る各薬剤が第2または第3のATC³⁰⁽解剖学的治療化学)レベルコードに対応しているかどうかを分類する変数を生成する。
4. 最初の記述分析を実行します。
   1. 序数変数ごとに、変数に適切なコントラストを選択します。カテゴリ変数の場合は、ベースラインと見なされる値を選択します。
   2. カテゴリ変数の場合は、MCIのスクリーニングのための応答変数を使用して、単変量ロジスティック回帰を計算します。不測の事態表、p値、サンプルオッズ比、オッズ比の95%信頼区間を使用して回帰の結果を分析します。
   3. 量的変数の場合は、平均、標準偏差、ロジスティック回帰係数、および係数の95%信頼区間を計算します。
5. 値が欠落している (使用できない) 変数を拒否します。
6. ロジスティック回帰分析に従って、統計的に有意なカテゴリ(α < 0.01) が少なくとも 1 つある変数のみを選択します。このステップの結果は、最初のデータ・セットと比較してデータ・セットを削減します。

9. デシジョン ツリーを作成するアルゴリズム

注: 機械学習アルゴリズムは、どの個人が MCI テスト結果を陽性とする可能性が高いかを予測するために適切にパラメーター化する必要があります。状態のスクリーニング中の主な問題の1つは、元のデータが不均衡になることが予想されることです(つまり、負のデータと比較して肯定的なケースはほとんどありません)。バランスの取れたデータを持つモデルを取得するには、ダウンサンプリング(ランダムサンプリング)と呼ばれる手法を使用して、周波数を最も低い周波数クラス³¹の周波数と均等化しました。効率的なスクリーニングはまた、偽陰性の数を可能な限り減らす必要があります(すなわち、MCIに罹患している参加者の選択の感度を高める)。より大きな感度を達成するために使用される技術の1つは、Giniの不純物指数の計算におけるペナルティの導入である(すなわち、デシジョンツリーに最適な分割を選択するためにアルゴリズムによって使用される指標^)32。

1. キャレット ライブラリ³³のcreateDataPartition関数を使用して、データ セット全体の 80% と 20% をそれぞれ使用してトレーニングおよびテスト データ セットを生成します。
2. デシジョン ツリーの生成に使用するアルゴリズムをトレーニング データセットに適用します。キャレットライブラリ³³で再び列車機能を使用してください。次の手順は、関数のさまざまなパラメーターです。たとえば、このペーパーで使用されているツリーはrpart²⁹ (メソッド = "rpart") で生成されましたが、他のアルゴリズムも使用できます。
   1. 「ダウンサンプリング」サンプリング方法を選択し、サンプリング = "down"パラメータをキャレットに導入します。
   2. 両方のクラスの以前の確率を設定します。
   3. 増加する感度に焦点を当てるために適用されるジニの不純物指数ペナルティを持つ損失マトリックスを提供します。
   4. アルゴリズム内のすべてのパラメーターに対して、適切な値グリッドを選択します。
   5. レシーバ動作曲線(ROC)値のクロス検証推定を使用して、パラメータグリッド内の最適なモデルを選択します。
3. テスト セット予測の混同行列と ROC 曲線 (AUC) の下の領域を計算して、モデルの実際のパフォーマンスを評価します。

結果

参加薬局は728人のユーザーからデータを収集し、参加者に処方された薬剤に加えて人口統計学的変数を収集しました。すべての変数³⁴に対して単変量ロジスティック回帰が実行されました。図3と図4に示す誤差棒グラフは、オッズ比の信頼区間(定性変数の場合)とロジスティック回帰係数の信頼区間(量的変...

ディスカッション

PubMedデータベースのコクラン研究でMCIに関連する用語を検索した後、MCIとの実証済みの関連性を持つ最も明白な変数を使用したこの研究のための特定のアンケートが作成されました。人口統計学的、ライフスタイル、社会的要因、患者の薬物療法およびいくつかの関連する病理も記録された。さらに、SPMSQ および MMSE MCI テストも選択されました。重要なことに、SPMSQは参加者の学校教育レベ?...

資料

Name	Company	Catalog Number	Comments
caret	Max Kuhn		R package
rpart	Terry Therneau, Beth Atkinson, Brian Ripley		R package
SPMSQ in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO1.pdf
SPMSQ in English	geriatrics.stanford.edu		https://geriatrics.stanford.edu/culturemed/overview/assessment/assessment_toolkit/spmsq.html
MMSE in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO2.pdf
MMSE in English	oxfordmedicaleducation.com		http://www.oxfordmedicaleducation.com/geriatrics/mini-mental-state-examination-mmse/