Uma abordagem de aprendizado de máquina para projetar uma triagem seletiva eficiente de comprometimento cognitivo leve

Resumo

Esta metodologia produz árvores de decisão que têm como alvo grupos populacionais mais propensos a sofrer de comprometimento cognitivo leve e são úteis para o rastreamento seletivo econômico da doença.

Resumo

O comprometimento cognitivo leve (IMc) é o primeiro sinal de demência entre populações idosas e sua detecção precoce é crucial em nossas sociedades de envelhecimento. Os testes comuns de MCI são demorados de tal forma que a triagem maciça indiscriminada não seria rentável. Aqui, descrevemos um protocolo que usa técnicas de aprendizado de máquina para selecionar rapidamente os candidatos para uma triagem adicional por meio de um teste mci baseado em perguntas. Isso minimiza o número de recursos necessários para o rastreamento, pois apenas os pacientes potencialmente positivos para MCI são testados ainda mais.

Esta metodologia foi aplicada em um estudo inicial da pesquisa do MCI que deu forma ao ponto de partida para o projeto de uma árvore seletiva da decisão da seleção. O estudo inicial coletou muitas variáveis demográficas e de estilo de vida, bem como detalhes sobre medicamentos para pacientes. O Questionário de Estado Mental Portátil Curto (SPMSQ) e o Mini-Exame do Estado Mental (MINE) foram utilizados para detectar possíveis casos de MCI. Finalmente, usamos esse método para projetar um processo eficiente para classificar indivíduos em risco de MCI. Este trabalho também fornece insights sobre fatores relacionados ao estilo de vida associados ao MCI que poderiam ser aproveitados na prevenção e detecção precoce de MCI entre populações idosas.

Introdução

O envelhecimento populacional está aumentando a prevalência de doenças crônicas e degenerativas, especialmente as demências degenerativas, que deverão afetar mais de 131 milhões de pessoas em todo o mundo até 2050¹. Entre todas as demências degenerativas, a doença de Alzheimer (DA) é a mais comum com uma prevalência global na Europa de 6,88%². Devido à independência cada vez maior dos pacientes com DA, esse grupo deve começar a receber apoio assim que a DA começar a se manifestar. Portanto, a detecção precoce de sinais prodrômicos de DA, como comprometimento cognitivo leve (IMc), é essencial.

Mci é definido como um estágio de declínio cognitivo intermediário correspondente ao envelhecimento normal e deterioração grave devido à demência³. De acordo com estimativas de Petersen et al.⁴, a prevalência de MCI é de 8,4% entre as pessoas com idadeentre 65-69 anos e atinge 25,2% para aqueles com mais de 80 anos. O IMC resulta em indivíduos com mais dificuldades do que o esperado na execução de habilidades cognitivas de baixo nível, especialmente aquelas relacionadas à memória e à linguagem, mas não interfere nas atividades da vida diária.

O rastreamento não é sinônimo de diagnóstico; o diagnóstico de MCI será sempre uma tarefa clínica visto que os métodos da seleção podem somente nos informar que um paciente tem uma probabilidade mais elevada de sofrer desta patologia e que há uma suspeita well-founded de MCI que deva ser confirmada clìnica. Assim, os profissionais de saúde primários (médicos, farmacêuticos, enfermeiros, etc.) poderiam se beneficiar da disponibilidade de métodos de rastreamento simples (breves testes cognitivos) que podem ser aplicados em minutos. Idealmente, estes identificariam objetiva pacientes com uma probabilidade elevada de sofrer um MCI de modo que pudessem então clinicamente ser testados por médicos gerais ou especializados.

Dado que a detecção precoce do CCL está se tornando uma tarefa essencial no contexto da saúde pública, este trabalho teve como objetivo identificar quais características são úteis na identificação direcionada do MCI em testes de rastreamento de populações idosas. Esses grupos seriam então mais bem testados para MCI em testes administrados por prestadores de cuidados de saúde primários. Esta metodologia fornece uma árvore de decisão com os algoritmos apropriados para identificar os grupos populacionais para atingir.

Entre essas características, a idade é um dos fatores mais consistentes associados ao desenvolvimento dessa patologia. Outras características relevantes estão relacionadas à demografia ou estilo de vida^5. Entre estes últimos, alguns estudos identificaram a duração do sono diurno ou noturno como um fator de risco que pode levar ao diagnóstico de MCI^5,6,7,8,9. O consumo prolongado de medicamentos como benzodiazepínicos, consumidos por cerca de 20% a 25% dos idosos^10,11,também pode influenciar as horas de sono e o desenvolvimento de MCI^12,13. De fato, tratamentos prolongados para doenças crônicas podem ser características importantes úteis na pré-seleção de indivíduos com alto risco de sofrer de MCI.

Aqui, desenvolvemos modelos baseados em dados que usam algoritmos de aprendizagem automática, uma árvore de decisão e uma ferramenta preditiva para aumentar a eficiência da metodologia para detectar O MCI discriminando quais características desempenham um papel importante no início detecção de MCI. A árvore de decisão resultante apresentada aqui foi produzida usando uma coorte específica de pacientes espanhóis usando farmácias comunitárias. No entanto, esse método também seria útil entre outras populações com características diferentes.

Este trabalho foi concluído em colaboração com a atenção primária à saúde e médicos especializados. Farmácias comunitárias foram ideais para testar esse algoritmo porque estão próximas dos pacientes, têm longos horários de funcionamento e são frequentemente visitadas e consultadas. As demências degenerativas são condições complexas que nem sempre são bem compreendidas pelos prestadores de cuidados de saúde primários¹⁴. Portanto, envolver-se no processo aumentará a conscientização sobre as pessoas que sofrem de MCI e demências.

Protocolo

A metodologia aplicada neste estudo foi publicada anteriormente⁵ em trabalhos realizados na Universidade CEU Cardenal Herrera, juntamente com farmácias comunitárias na região de Valência (Espanha) associadas à Sociedade Espanhola de Família e Farmácia Comunitária (SEFAC). Este presente estudo foi revisado e aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidad CEU Cardenal Herrera (aprovação não. CEI11/001) em março de 2011. Todos os indivíduos envolvidos no estudo deram o seu consentimento informado por escrito para participar de acordo com a Declaração de Helsínquia.

1. Seleção de fatores associados ao comprometimento cognitivo leve

1. Procure termos relacionados ao MCI para uso no rastreamento cochrane revisões sistemáticas (por exemplo, comprometimento cognitivo, demência, fatores de risco, etc.).
2. Procure termos para os quais há alguma evidência de uma relação com deterioração cognitiva ou demência publicada no banco de dados PubMed; estes incluem fatores demográficos (sexo, idade, nível de escolaridade e status econômico), fatores sociais (atividades cognitivas e sociais), patologias crônicas (colesterol, depressão, hipertensão, diabetes e obesidade) e comportamentos de estilo de vida (álcool consumo, hábito de fumar, dieta, atividade física e horas de sono).
3. Calcule a relação de probabilidades para variáveis qualitativas ou o tamanho do efeito D de Cohen para variáveis quantitativas^15. Selecione as variáveis com tamanhos maiores do efeito para a deterioração cognitiva ou a demência para o uso em elaborar um questionário.

2. Design dos questionários

1. Projetar um questionário para coletar informações sobre as variáveis selecionadas, seguindo as diretrizes fornecidas por Nardi^16. Por exemplo, as variáveis utilizadas no Climent et al.⁵ foram demográficas (idade, peso e altura [medidas com procedimentos padronizados utilizando escalas e stadiometros calibrados], sexo, nível de escolaridade e tipo de emprego), estilo de vida (exercício físico, leitura, tempo gasto dormindo durante a noite e durante o dia, quebra-cabeças, jogos, tempo de consumo de TV e consumo de tabaco e álcool) e patologias crônicas (hipertensão, hiperlipidemia e diabetes). Além disso, registra a presença ou ausência de depressão, que freqüentemente está associada à deterioração cognitiva.
2. Projetar uma folha de acompanhamento farmacoterapia para relatar todos os medicamentos consumidos pelos participantes no momento da entrevista, como em Climent et al.⁵, que usou o método¹⁷ de Dader para projetar esta folha.

3. Seleção de testes para triagem mci

1. Determine todos os testes usados para rastrear MCI que poderiam ser administrados por profissionais de saúde primários (por exemplo, farmacêuticos). Rejeite todos os testes que devem ser administrados por um especialista. Alguns dos testes que cumprem essas condições são o Questionário de Estado Mental Portátil Curto (SPMSQ)^18, Mini Exame estadual mental (MSE)^19,Tela de Comprometimento da Memória (MIS)^20,Tela de Deficiência de Memória de Imagem (PMIS)^21, Avaliação Cognitiva de Montreal (MoCA)^22, Estado Mental da Universidade de Saint Louis (SLUMS)²³, e Comprometimento Cognitivo Leve Rápido (Qmci)²⁴. Uma revisão exaustiva de cada teste mci está disponível em Cullen et al.²⁵.
2. Busca por uma boa estimativa das sensibilidades e especificidades do teste na literatura científica.
3. Estimar o tempo necessário para administrar esses testes para indivíduos saudáveis.
4. Considere as características básicas do paciente necessárias para a conclusão desses testes. Por exemplo, um nível mínimo de escolaridade pode ser necessário porque muitos testes de MCI não são adequados para participantes analfabetos. Um conjunto de testes de triagem MCI geralmente é aplicado para aumentar a sensibilidade; no entanto, o número mínimo de testes deve ser rapidamente administrado pelos farmacêuticos se o rastreamento seletivo final for destinado a uma grande população. Climent et al.⁵ avaliaram o MCI usando os testes MMSE e SPMSQ, sendo este último adequado para o grande número de indivíduos que viveram a guerra civil espanhola que são analfabetos.
   1. Use uma variante do SPMSQ por Pfeiffer¹⁸ foi validado em espanhol por Martínez de la Iglesia²⁶. Este teste tem uma pontuação máxima de 10 e o ponto de corte para estabelecer o comprometimento cognitivo é de 3 ou mais erros (4 ou mais para indivíduos analfabetos). Este teste leva entre 8 e 10 minutos para ser concluído.
   2. Use uma versão NORMACODERM do MMSE validada para falantes de espanhol por Blesa^27, adaptando a versão original de Folstein¹⁹. Este teste de triagem tem uma pontuação máxima de 30 e é corrigido de acordo com os anos de escolaridade e idades dos pacientes. Os participantes que pontuam menos ou igual a 24 são considerados como casos de MCI. O MEE É uma medida da função cognitiva geral e inclui orientação ao tempo e ao local, linguagem escrita e falada, capacidade de atenção, cálculo e memória. Foi administrado a todos os participantes deste estudo porque é um teste muito curto que leva apenas cerca de 5 minutos para ser concluído.

4. Recrutamento sujeito

1. Encontre farmacêuticos dispostos a recrutar pessoas não institucionalizadas para formar a população estudada. O estudo mencionado pelo Climent et al.⁵ incluiu pessoas com 65 anos ou mais que iam regularmente à farmácia e que concordaram em participar deste estudo. Exclua pacientes com qualquer dificuldade em realizar esses testes de avaliação (por exemplo, por causa da cegueira, surdez, etc.) ou que já estavam sendo tratados para demência.
2. Fornecer aos farmacêuticos participantes formulários de consentimento informados, que devem ser preenchidos por todos os indivíduos que participam do estudo. Este formulário de consentimento especifica o título da pesquisa, os objetivos do projeto, uma explicação compreensível de todos os procedimentos em que o participante participaria, a ausência de riscos específicos, a confidencialidade de todos os dados coletados e a direito de retirar-se do estudo por qualquer motivo a qualquer momento.
3. Treine os farmacêuticos para administrar entrevistas pessoais estruturadas aos participantes, que devem durar aproximadamente meia hora por a pessoa. Coletar dados por 1 ano e enviar todos os formulários para os pesquisadores responsáveis pela proteção de dados no estudo. Posteriormente, acompanhamento com os pacientes por 3 meses.
4. Instrua os farmacêuticos como identificar um provável caso MCI usando testes DE MCI. Com base no Climent et al.^5, usamos pontuações do SPMSQ de 4 ou mais pontos (para participantes analfabetos) ou 3 ou mais pontos para os demais participantes e pontuações de 24 pontos ou menos foram usadas no teste de MEE corrigido.
5. Instrua os farmacêuticos sobre como encaminhar casos de MCI a um médico especialista (neurologista) para seu diagnóstico clínico - o último passo no fluxograma usado neste estudo de pesquisa (Figura 1).

Figura 1: Fluxograma do estudo de pesquisa e a triagem seletiva proposta. O lado esquerdo representa o estudo inicial cujos dados foram analisados com técnicas de aprendizado de máquina para propor o rastreamento seletivo para detecção precoce de MCI mostrado no painel direito. Este número foi modificado a partir de Climent³⁴. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

5. Formação de pesquisador farmacêutico

1. Entre em contato com especialistas para organizar sessões para treinamento dos farmacêuticos participantes em conhecimentos básicos relacionados ao comprometimento cognitivo e na gestão de suas ferramentas de triagem, por exemplo, o SPMSQ e o MMSE.
2. Certifique-se de que os farmacêuticos participantes estejam cientes dos procedimentos, do protocolo de coleta de dados e de todas as possíveis questões relacionadas à proteção de dados. Informe-os de que o projeto foi aprovado por um Comitê de Ética em Pesquisa e da importância do formulário de consentimento de acordo com a Declaração de Helsínquia.
   NOTA: Para realizar o estudo descrito pelo Climent et al.⁵, foram realizadas oficinas no Colégio Oficial de Farmacêuticos e na Universidade Cardenal-Herrera CEU (UCH-CEU), e abrangeu o seguinte: MCI e demência; abordagens diagnósticas para mci e gestão do SPMQP e MMSE (ministrado pelo Serviço de Neurologia do Hospital La Plana em Castellón); apresentação do projeto e explicação da metodologia por pesquisadores farmacêuticos comunitários seniores; e educação em saúde e treinamento cognitivo por pesquisadores do Departamento de Farmácia da Universidade UCH-CEU.

6. Projeto do estudo

1. Calcule um tamanho amostral para avaliar a viabilidade do projeto. Como se tratava de um estudo observacional, uma amostra maior produzirá ferramentas mais eficazes. Há duas maneiras de determinar o tamanho da amostra: uma é baseada na estimativa da prevalência e a outra é mais precisa, levando em conta tamanhos de efeito.
   1. Calcule uma estimativa precisa da prevalência da condição na população
      
      
      
      onde α é o nível de significado, p₀ é a estimativa inicial e erro é o erro máximo esperado com uma confiança de 100(1 - α)%.
   2. De acordo com os tamanhos de efeito encontrados na literatura para cada fator, usar ferramentas como o pacote pwr em R para estimar quanto poder é necessário para detectar diferenças^15,28.
      NOTA: Por exemplo, em nosso estudo⁵ nós projetamos a primeira proposta com um erro de 3% em 95% de confiança e uma estimativa inicial da prevalência de MCI em 15% na população com 65 anos ou mais, resultando em um tamanho estimado da amostra necessária de 541 indivíduos.

7. Rede interdisciplinar de comunicação, farmacêuticos, médicos de saúde primários e especialistas

1. Projete cartas para comunicar informações sobre o projeto aos centros de saúde envolvidos.
2. Explique aos farmacêuticos participantes como informar seus médicos designados sobre os resultados dos exames através de uma carta ao centro de saúde primário.
3. Envie comunicações escritas aos coordenadores médicos dos centros de saúde relacionados às farmácias participantes e aos Serviços de Neurologia dos hospitais aos quais são atribuídos.
4. Entre em contato com neurologistas participantes para descobrir o diagnóstico definitivo de cada paciente obtido por meio de testes específicos realizados por profissionais de saúde especializados. Antes disso, os profissionais de saúde primários devem realizar o seguinte protocolo, conforme resumido pelas diretrizes clínicas(Figura 2).

Figura 2: Protocolo para a ação primária de saúde. Um exemplo de ações primárias de saúde que devem ser consideradas para detecção precoce de MCI antes que o paciente seja encaminhado para um diagnóstico médico por especialistas. Clique aqui para ver uma versão maior deste número.

8. Análise estatística e pré-processamento

NOTA: Antes de aplicar técnicas de aprendizado de máquina, uma etapa preparatória é necessária para transformar os dados originais em um novo conjunto de dados de acordo com o objetivo final do estudo e os procedimentos a serem aplicados. Para essa transformação, várias coisas devem ser consideradas, incluindo as características dos algoritmos. Isso ocorre porque alguns deles são sensíveis à falta de variabilidade ou compartilhamento de informações entre colunas, embora os algoritmos usados para gerar árvores de decisão sejam particularmente robustos contra esses problemas. Essa fase inicial visa categorizar variáveis qualitativas e reunir valores com casos suficientes para cada variável. Para uma triagem eficiente, é importante escolher variáveis cuja aquisição comprovadamente é fácil e precisa. Os participantes são selecionados por uma breve entrevista na qual os algoritmos utilizados foram restritos a um modelo de caixa branca, facilitando a verificação dos critérios usados para decidir se o indivíduo deve fazer o teste. Sugerimos o uso do pacote rpart²⁹ no software R para esses algoritmos e implementação de partição recursiva.

1. Colete todos os formulários das farmácias participantes e converta-os em uma tabela em que cada coluna é uma variável e cada indivíduo participante é uma linha.
2. Atribuir um número de identificação a cada participante. Salve o número de identificação e as informações de contato em um documento diferente para que elas não são usadas pelo algoritmo de aprendizado de máquina.
3. Gerar variáveis para classificar se cada medicamento que o paciente toma corresponde a códigos de nível segundo ou terceiro ATC³⁰ (Produto Terapêutico Anatômico), de acordo com os ingredientes principais ativos na folha de acompanhamento farmacoterapia.
4. Realizar uma análise descritiva inicial.
   1. Para cada variável ordinal, escolha um contraste adequado para a variável. Para variáveis categóricas, selecione o valor considerado como a linha de base.
   2. Para variáveis categóricas, calcule uma regressão logística unvariada com uma variável de resposta para triagem para MCI. Analise o resultado da regressão com uma tabela de contingência, o p-valor, a relação de probabilidades de amostra e o intervalo de confiança de 95% da relação de probabilidades.
   3. Para variáveis quantitativas, calcule a média, desvio padrão, coeficiente de regressão logística e o intervalo de confiança de 95% de seus coeficientes.
5. Rejeite variáveis com valores ausentes (indisponíveis), considerando essas variáveis difíceis de coletar com precisão.
6. Selecione apenas variáveis para as quais há pelo menos uma categoria estatisticamente significativa(α & 0,01) de acordo com a análise de regressão logística. O resultado desta etapa produz um conjunto de dados reduzido em comparação com o inicial.

9. Algoritmos para criar uma árvore de decisão

NOTA: Algoritmos de aprendizado de máquina devem ser devidamente parametrizados para prever quais indivíduos provavelmente terão um resultado positivo do teste MCI. Um dos principais problemas durante o rastreamento de uma condição é que os dados originais devem ser desequilibrados (ou seja, poucos casos positivos em comparação com os negativos). Para obter modelos com dados equilibrados, usamos uma técnica chamada amostragem para baixo, ou amostragem aleatória, para igualar a frequência com a da classe de menor frequência³¹. O rastreamento eficiente também requer a redução do número de falsos negativos, tanto quanto possível (ou seja, aumentando a sensibilidade da seleção de participantes que sofrem de MCI). Uma das técnicas utilizadas para alcançar uma maior sensibilidade é a introdução de penalidades no cálculo do índice de impureza de Gini (ou seja, o índice utilizado pelo algoritmo para selecionar a melhor divisão para a árvore de decisão)³².

1. Gerar um conjunto de dados de treinamento e teste com 80% e 20% de todo o conjunto de dados, respectivamente usando a função criarDataPartition na biblioteca caret³³.
2. Aplique os algoritmos usados para gerar árvores de decisão para o conjunto de dados de treinamento. Use o trem novamente função na biblioteca caret³³. As seguintes etapas são diferentes parâmetros da função; por exemplo, a árvore utilizada neste artigo foi gerada com rpart²⁹ (método = "rpart"), mas outros algoritmos estão disponíveis.
   1. Selecione o método de amostragem de 'down amostra' e introduza o parâmetro de amostragem = "down" no cuidado.
   2. Defina as probabilidades anteriores para ambas as classes.
   3. Fornecer uma matriz de perdas com as penalidades do índice de impureza do Gini aplicadas para se concentrar na sensibilidade crescente.
   4. Para cada parâmetro no algoritmo, escolha uma grade apropriada de valores.
   5. Use uma estimativa de validação cruzada dos valores da curva operacional do receptor (ROC) para selecionar os melhores modelos dentro da grade de parâmetros.
3. Calcule uma matriz de confusão e a área a curva ROC (AUC) para a previsão do conjunto de testes para avaliar o verdadeiro desempenho do modelo.

Resultados

As farmácias participantes coletaram dados de 728 usuários e coletaram variáveis demográficas além dos medicamentos prescritos aos participantes. Uma regressão logística univariada foi realizada para todas as variáveis^34; os gráficos de barras de erro mostrados na Figura 3 e na Figura 4 são representações gráficas convenientes do intervalo de confiança da relação de probabilidades (para var...

Discussão

Após a busca de termos associados ao MCI em estudos Cochrane no banco de dados pubmed, foi criado um questionário específico para este estudo que utilizou as variáveis mais evidentes com associação comprovada com a MCI. Fatores demográficos, de estilo de vida e sociais, bem como a farmacoterapia do paciente e algumas patologias relevantes também foram registrados. Além disso, os testes SPMSQ e MMSE MCI também foram selecionados. É importante ressaltar que o SPMSQ não foi afetado pelo nível de escolaridade do...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
caret	Max Kuhn		R package
rpart	Terry Therneau, Beth Atkinson, Brian Ripley		R package
SPMSQ in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO1.pdf
SPMSQ in English	geriatrics.stanford.edu		https://geriatrics.stanford.edu/culturemed/overview/assessment/assessment_toolkit/spmsq.html
MMSE in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO2.pdf
MMSE in English	oxfordmedicaleducation.com		http://www.oxfordmedicaleducation.com/geriatrics/mini-mental-state-examination-mmse/