Подход машинного обучения к разработке эффективного селективного скрининга мягких когнитивных нарушений

Резюме

Эта методология производит деревья решений, которые ориентированы на группы населения, более склонные к страданиям от легких когнитивных нарушений и полезны для экономически эффективного селективного скрининга заболевания.

Аннотация

Мягкие когнитивные нарушения (MCI) является первым признаком деменции среди пожилых людей и его раннее обнаружение имеет решающее значение в наших обществах старения. Общие тесты MCI отнимают много времени, так что неизбирательный массовый скрининг не будет экономически эффективным. Здесь мы описываем протокол, который использует методы машинного обучения для быстрого отбора кандидатов для дальнейшего отбора с помощью теста MCI на основе вопросов. Это сводит к минимуму количество ресурсов, необходимых для скрининга, потому что только пациенты, которые потенциально MCI положительные проходят тестирование дальше.

Эта методология была применена в первоначальном исследовании MCI, которое сформировало отправную точку для разработки селективного дерева решений скрининга. Первоначальное исследование собрало много демографических и переменных образа жизни, а также подробную информацию о лекарствах пациентов. Для выявления возможных случаев MCI использовались краткий портативный вопросник о психическом состоянии (СПбМТС) и Мини-Ментальный государственный экзамен (MMSE). Наконец, мы использовали этот метод для разработки эффективного процесса классификации лиц, подверженных риску MCI. Эта работа также дает представление о факторах, связанных с образом жизни, связанных с MCI, которые могут быть использованы в профилактике и раннем выявлении MCI среди пожилых людей.

Введение

Старение населения увеличивает распространенность хронических и дегенеративных заболеваний, особенно дегенеративных деменций, которые, как ожидается, затронут более 131 миллиона человек во всем мире к 2050 году¹. Среди всех дегенеративных деменций, болезнь Альцгеймера (AD) является наиболее распространенным с общей распространенностью в Европе 6,88%². Из-за постоянно снижающейся независимости aD пациентов, эта группа должна начать получать поддержку, как только АД начинает проявляться. Таким образом, раннее выявление продромальных признаков АД, таких как умеренные когнитивные нарушения (MCI), имеет важное значение.

MCI определяется как промежуточная стадия когнитивного спада, соответствующая нормальному старению и сильному ухудшению из-за деменции^3. По оценкам Petersen et al.^4,распространенность MCI составляет 8,4% среди людей в возрасте 65-69 лет и достигает 25,2% для людей старше 80 лет. MCI приводит к тому, что люди испытывают больше трудностей, чем ожидалось, при выполнении когнитивных навыков низкого уровня, особенно связанных с памятью и языком, но не вмешиваются в повседневную жизнь.

Скрининг не является синонимом диагностики; диагноз MCI всегда будет клинической задачей, в то время как методы скрининга могут только сообщить нам, что пациент имеет более высокую вероятность страдания от этой патологии и что есть обоснованные подозрения MCI, которые должны быть подтверждены клинически. Таким образом, работники первичной медико-санитарной помощи (врачи, фармацевты, медсестры и т.д.) могли бы извлечь выгоду из наличия простых методов скрининга (краткие когнитивные тесты), которые могут быть применены в считанные минуты. В идеале, они будут объективно идентифицировать пациентов с высокой вероятностью страдания MCI, так что они могут быть клинически протестированы общими или специализированными врачами.

С учетом того, что раннее выявление МСИ становится важной задачей в контексте общественного здравоохранения, эта работа направлена на выявление характеристик, которые полезны при целенаправленной идентификации МКИ в скрининговых тестах пожилых людей. Затем эти группы будут более тщательно протестированы на MCI в тестах, проводимых поставщиками первичной медико-санитарной помощи. Эта методология предоставляет дереву решений соответствующие алгоритмы для определения групп населения для целевого.

Среди этих характеристик возраст является одним из наиболее последовательных факторов, связанных с развитием этой патологии. Другие соответствующие характеристики связаны с демографией или образом жизни⁵. Среди последних, некоторые исследования определили продолжительность дневного или ночного сна в качестве фактора риска, который может привести к диагностике MCI^5,6,7,8,9. Длительное потребление таких препаратов, как бензодиазепины, потребляется примерно 20%-25% пожилых людей^10,11, также может повлиять на часы сна и развитие MCI^12,13. Действительно, длительное лечение хронических заболеваний может быть важным и полезным в предварительном отборе лиц с высоким риском заболевания MCI.

Здесь мы разработали модели на основе данных, которые используют автоматические алгоритмы обучения, дерево решений и прогностический инструмент для повышения эффективности методологии обнаружения MCI путем дискриминации, какие характеристики играют важную роль в начале обнаружение MCI. В результате дерево решений, представленных здесь был произведен с использованием конкретной когорты испанских пациентов с использованием общинных аптек. Однако этот метод был бы также полезен среди других групп населения с различными характеристиками.

Эта работа была завершена в сотрудничестве с первичной медико-санитарной помощи и специализированных врачей. Общественные аптеки были идеальными для тестирования этого алгоритма, потому что они близки к пациентам, имеют долгие часы работы, и часто посещаются и консультируются. Дегенеративное слабоумие являются сложными состояниями, которые не всегда хорошо понимают поставщики первичной медико-санитарной помощи^14. Таким образом, участие в этом процессе будет повышать осведомленность людей, страдающих от MCI и слабоумия.

протокол

Методология, применяемая в этом исследовании, была ранее опубликована⁵ в работе, проведенной в университете CEU Cardenal Herrera совместно с общинными аптеками в регионе Валенсия (Испания), связанных с Испанским обществом семьи и общинной фармации (SEFAC). Это текущее исследование было рассмотрено и одобрено Комитетом по этике исследований в Университете CEU Cardenal Herrera (утверждение нет. CEI11/001) в марте 2011 года. Все лица, участвующие в исследовании, дали свое письменное информированное согласие на участие в соответствии с Хельсинкской декларацией.

1. Выбор факторов, связанных с умеренными когнитивными нарушениями

1. Поиск терминов, связанных с MCI для использования в скрининге Кокрановский систематических обзоров (например, когнитивные нарушения, слабоумие, факторы риска и т.д.).
2. Поиск терминов, для которых имеются некоторые свидетельства связи с когнитивным ухудшением или деменцией, опубликованные в базе данных PubMed; к ним относятся демографические факторы (пол, возраст, уровень образования и экономическое положение), социальные факторы (когнитивная и социальная деятельность), хронические патологии (холестерин, депрессия, гипертония, диабет и ожирение), а также поведение (алкоголь) потребления, привычки к курению, диете, физической активности и часов сна).
3. Рассчитайте коэффициент коэффициента для качественных переменных или размер эффекта Коэна для количественных переменных^15. Выберите переменные с большими размерами эффекта для когнитивного ухудшения или деменции для использования в разработке вопросника.

2. Разработка вопросников

1. Разработать вопросник для сбора информации об выбранных переменных, в соответствии с руководящими принципами, предоставленными Nardi¹⁶. Например, переменные, используемые в Climent et al.^5, были демографическими (возраст, вес и рост (измеренные со стандартизированными процедурами с использованием калиброванных шкал и стадиометры), секс, уровень образования и тип занятости), образ жизни (физические упражнения, чтение, время, проведенное на ночь и в течение дня, головоломки, игры, время потребления телевизора, и потребление табака и алкоголя), а также хронические патологии (гипертония, гипертипедия). Кроме того, фиксируют наличие или отсутствие депрессии, которая часто связана с ухудшением когнитивных функций.
2. Дизайн фармакотерапии последующей лист, чтобы сообщить все препараты, потребляемые участниками во время интервью, как и в Climent et al.⁵, который использовал метод Дадера¹⁷ для разработки этого листа.

3. Выбор тестов для скрининга MCI

1. Определите все тесты, используемые для проверки MCI, которые могут проводиться работниками первичной медико-санитарной помощи (например, фармацевтами). Отклоните любые тесты, которые должны проводиться специалистом. Некоторые из тестов, которые выполняют эти условия являются короткие портативные психического состояния вопросник (SPMS)¹⁸, Мини психического государственного экзамена (MMSE)¹⁹, Память Нарушения экрана (MIS)²⁰, Экран нарушения памяти изображения (PMIS)²¹, Монреаль когнитивной оценки (MoCA)²², Сент-Луис университет психического статуса (SLUMS)²³, и быстрый мягкий когнитивных нарушений ()²⁴. Исчерпывающий обзор каждого теста MCI доступен в Каллен и др.²⁵.
2. Поиск хорошей оценки чувствительности и особенностей теста в научной литературе.
3. Оцените время, необходимое для проведения этих тестов здоровым людям.
4. Рассмотрим основные характеристики пациента, необходимые для завершения этих тестов. Например, минимальный уровень образования может быть необходим, потому что многие тесты MCI не подходят для неграмотных участников. Набор скрининговых тестов MCI обычно применяется для повышения чувствительности; однако минимальное количество тестов должно быть быстро проведено фармацевтами, если окончательный селективный скрининг предназначен для большого числа населения. Climent et al.⁵ оценивали MCI с помощью тестов MMSE и SPMS, причем последние подходят для большого числа лиц, переживших гражданскую войну в Испании, которые неграмотны.
   1. Использование варианта SPMS по Пфайффер¹⁸ был проверен на испанском языке Мартинес де ла Иглесия²⁶. Этот тест имеет максимальный балл 10 и точка отсечения для установления когнитивных нарушений составляет 3 или более ошибок (4 или более для неграмотных лиц). Этот тест занимает от 8 до 10 минут.
   2. Используйте версию NORMACODERM MMSE, проверенную для испаноговорящих Blesa^27, адаптируя оригинальную версию Folstein¹⁹. Этот скрининг-тест имеет максимальный балл 30 и исправляется в соответствии с годами обучения пациентов и возрастом. Участники, которые набрали меньше или равны 24, рассматриваются в качестве случаев MCI. MMSE является мерой общей когнитивной функции и включает в себя ориентацию на время и место, письменный и разговорный язык, концентрацию внимания, расчет и память. Он был введен для всех участников этого исследования, потому что это очень короткий тест, который занимает всего около 5 минут.

4. Тема набора

1. Найти фармацевтов готовы набирать неинституционализированных людей для формирования исследования населения. В упомянутом исследовании, проведенном Climent et al.^5, входили люди в возрасте 65 лет и более, которые регулярно посещали аптеку и согласились принять участие в этом исследовании. Исключите пациентов с любыми трудностями при выполнении этих оценочных тестов (например, из-за слепоты, глухоты и т.д.) или которые уже лечились от деменции.
2. Предоставьте участвующим фармацевтам информированные формы согласия, которые должны быть заполнены каждым человеком, принимающим участие в исследовании. В этой форме согласия указывается название исследования, цели проекта, понятное объяснение всех процедур, в которые будет участвовать участник, отсутствие конкретных рисков, конфиденциальность всех собранных данных и право выйти из исследования по любой причине в любое время.
3. Обучить фармацевтов управлять структурированных личных интервью с участниками, которые должны длиться около получаса на человека. Собирайте данные за 1 год и отправьте все формы исследователям, ответственным за защиту данных в исследовании. После этого наблюдение с пациентами в течение 3 месяцев.
4. Проинструктируйте фармацевтов, как определить вероятный случай MCI с помощью тестов MCI. На основе Climent et al.⁵ мы использовали баллы SPMS в 4 или более баллов (для неграмотных участников) или 3 или более баллов для других участников, и в исправленном тесте MMSE были использованы баллы в 24 балла или меньше.
5. Проинструктируйте фармацевтов, как передать случаи MCI медицинскому специалисту (неврологу) для их клинической диагностики - последний шаг в диаграмме потока, используемой в этом исследовании(Рисунок 1).

Рисунок 1: Flowchart исследования и предлагаемого селективного скрининга. Левая сторона представляет собой первоначальное исследование, данные которого были проанализированы с помощью машинного обучения методы предложить селективного скрининга для раннего обнаружения MCI показано в правой панели. Эта цифра была изменена с Climent³⁴. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

5. Обучение фармацевта-исследователя

1. Обратитесь к специалистам для организации занятий для обучения участвующих фармацевтов базовым знаниям, связанным с когнитивными нарушениями и управлению инструментами скрининга, например, SPMS и MMSE.
2. Убедитесь, что участвующие фармацевты осведомлены о процедурах, протоколе сбора данных и всех возможных вопросах, связанных с защитой данных. Сообщите им, что проект был одобрен Комитетом по этике исследований и о важности формы согласия в соответствии с Хельсинкской декларацией.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Для выполнения исследования, описанного Climent et al.⁵, семинары были проведены в Официальном колледже фармацевтов и Университете Карденал-Эррера CEU (UCH-CEU), и охватывали следующие: MCI и слабоумие; диагностические подходы к MCI и управлению СпМЗП и MMSE (преподавали в неврологической службе в больнице Ла Плана в Кастельоне); презентация проекта и разъяснение методологии старшими исследователями-фармацевтами сообщества; и санитарно-медико-санитарное просвещение и когнитивная подготовка исследователей из кафедры фармации Университета UCH-CEU.

6. Дизайн исследования

1. Рассчитать размер выборки для оценки осуществимости проекта. Поскольку это было обсерватое исследование, более крупный выборка будет производить более эффективные инструменты. Существует два способа определения размера выборки: один основан на оценке распространенности, а другой более точен с учетом размеров эффекта.
   1. Рассчитать точную оценку распространенности заболевания среди населения
      
      
      
      где уровень значимости, p₀ - это начальная оценка, а ошибка - это максимальная ошибка, ожидаемая с уверенностью 100(1 - - ) %.
   2. В соответствии с размерами эффекта, найденными в литературе для каждого фактора, используйте такие инструменты, как пакет pwr в R, чтобы оценить, сколько энергии требуется для обнаружения различий^15,28.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Например, в нашем исследовании⁵ мы разработали первое предложение с ошибкой 3% на 95% доверия и первоначальная оценка распространенности MCI на 15% в возрасте 65 лет и старше, в результате чего, по оценкам, необходимый размер выборки 541 человек.

7. Междисциплинарная коммуникационная сеть, фармацевты, врачи первичной медико-санитарной помощи и специалисты

1. Дизайн письма для передачи информации о проекте в медицинских центрах.
2. Объясните участвующим фармацевтам, как информировать назначенных врачей о результатах скринингов через письмо в центр первичной медико-санитарной помощи.
3. Отправьте письменные сообщения медицинским координаторам медицинских центров, связанных с участвующими аптеками, и в Неврологические службы больниц, в которые они направлены.
4. Обратитесь к неврологам-участникам, чтобы узнать окончательный диагноз каждого пациента, полученный с помощью специальных тестов, проведенных специализированными медицинскими учреждениями. До этого поставщики первичной медико-санитарной помощи должны выполнять следующий протокол, как обобщены клиническими рекомендациями(рисунок 2).

Рисунок 2: Протокол для действий в области первичной медико-санитарной помощи. Пример первичной медико-санитарной помощи, которые должны быть рассмотрены для раннего обнаружения MCI, прежде чем пациент направляется для медицинского диагноза специалистами. Пожалуйста, нажмите здесь, чтобы просмотреть большую версию этой цифры.

8. Статистический анализ и предварительная обработка

ПРИМЕЧАНИЕ: Перед применением методов машинного обучения требуется подготовительный шаг для преобразования исходных данных в новый набор данных в соответствии с конечной целью исследования и процедурами, которые должны быть применены. Для этого преобразования следует учитывать несколько вещей, в том числе характеристики алгоритмов. Это объясняется тем, что некоторые из них чувствительны к отсутствию изменчивости или обмена информацией между столбиками, хотя алгоритмы, используемые для генерации деревьев решений, особенно надежны в отношении этих проблем. Этот начальный этап направлен на классификацию качественных переменных и сбор значений с достаточным количеством кейсов для каждой переменной. Для эффективного скрининга важно выбрать переменные, приобретение которых оказалось простым и точным. Участники выбираются путем короткого интервью, в котором используемые алгоритмы были ограничены моделью белого ящика, что позволяет легко проверить критерии, используемые для принятия решения о том, должен ли человек пройти тест. Мы предлагаем использовать пакет Rpart²⁹ в программном обеспечении R для этих алгоритмов и реализацию рекурсивных разделов.

1. Соберите все формы из участвующих аптек и преобразуйте их в таблицу, в которой каждый столбец является переменной, а каждый участник - рядом.
2. Присвоите идентификационный номер каждому участнику. Сохраните идентификационный номер и контактную информацию в другом документе, чтобы он не использовался алгоритмом машинного обучения.
3. Создание переменных для классификации ли каждый препарат пациент принимает соответствует второй или третий УВД³⁰ (анатомические терапевтические химические) коды уровня, в соответствии с активными основными ингредиентами на фармакотерапии последующего листа.
4. Выполните первоначальный описательный анализ.
   1. Для каждой обданной переменной выберите адекватный контраст для переменной. Для категориальных переменных выберите значение, рассматриваемое в качестве базового.
   2. Для категориальных переменных вычислите неиварную логистическую регрессию с переменной реакции для скрининга для MCI. Проанализируйте результат регрессии с таблицей на случай непредвиденных обстоятельств, значениеp,коэффициент коэффициента выборки и 95% доверительный интервал соотношения коэффициентов.
   3. Для количественных переменных вычислите среднее, стандартное отклонение, коэффициент логистической регрессии и 95% доверительный интервал их коэффициентов.
5. Отклонить переменные с отсутствующими (недоступными) значениями, учитывая, что эти переменные трудно точно собирать.
6. Выберите только переменные, для которых существует по крайней мере одна статистически значимая категория(зlt; 0.01) в соответствии с анализом логистической регрессии. Результат этого шага приводит к уменьшению набора данных по сравнению с первоначальным.

9. Алгоритмы для создания дерева решений

ПРИМЕЧАНИЕ: Алгоритмы машинного обучения должны быть должным образом параметром, чтобы предсказать, какие люди могут иметь положительный результат теста MCI. Одна из основных проблем при скрининге на состояние заключается в том, что первоначальные данные, как ожидается, будут несбалансированными (т.е. несколько положительных случаев по сравнению с отрицательными). Для получения моделей со сбалансированными данными мы использовали метод, называемый вниз выборки, или случайные выборки, чтобы уравнять частоту с самой низкой частоты класса³¹. Эффективный скрининг также требует максимального сокращения количества ложных негативов (т.е. повышения чувствительности отбора участников, страдающих от MCI). Одним из методов, используемых для достижения большей чувствительности является введение штрафов при расчете индекса примеси Джини (т.е. индекса, используемого алгоритмом для выбора лучшего раздела для дерева решений)³².

1. Создайте набор обучающих и тестовых данных с 80% и 20% всего набора данных, соответственно, используя функцию createDataPartition в библиотеке caret³³.
2. Примените алгоритмы, используемые для генерации деревьев решений, к набору обучаемых данных. Используйте поезд снова функции в библиотеке caret³³. Следующие шаги являются различными параметрами функции; например, дерево, используемое в этой работе, было сгенерировано rpart²⁹ (метод и "rpart"),но доступны другие алгоритмы.
   1. Выберите метод выборки «вниз» и введите параметр выборки «вниз» в карету.
   2. Установите предыдущие вероятности для обоих классов.
   3. Предоставьте матрицу потерь с штрафами индекса примесей Джини, применяемыми для того, чтобы сосредоточиться на растущей чувствительности.
   4. Для каждого параметра в алгоритме выберите соответствующую сетку значений.
   5. Используйте перекрестную оценку кривой работы приемника (ROC) для выбора лучших моделей в сетке параметров.
3. Рассчитайте матрицу путаницы и область в соответствии с кривой ROC (AUC) для прогнозирования тестового набора для оценки истинной производительности модели.

Результаты

Участвующие аптеки собрали данные от 728 пользователей и собрали демографические переменные в дополнение к лекарствам, предписанным участникам. Для всех переменных³⁴была проведена неиварная логистическая регрессия; графики панели ошибок, показанные на

Обсуждение

После поиска терминов, связанных с MCI в Кокрановских исследованиях в базе данных PubMed, для этого исследования был создан специальный вопросник, в котором использовались наиболее очевидные переменные с доказанной связью с MCI. Были также зарегистрированы демографические, и социальные фак...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
caret	Max Kuhn		R package
rpart	Terry Therneau, Beth Atkinson, Brian Ripley		R package
SPMSQ in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO1.pdf
SPMSQ in English	geriatrics.stanford.edu		https://geriatrics.stanford.edu/culturemed/overview/assessment/assessment_toolkit/spmsq.html
MMSE in Spanish	Farmaceuticoscomunitarios.org		http://farmaceuticoscomunitarios.org/anexos/vol11_n1/ANEXO2.pdf
MMSE in English	oxfordmedicaleducation.com		http://www.oxfordmedicaleducation.com/geriatrics/mini-mental-state-examination-mmse/