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要約

この出版物は、脂質ベースの賦形剤(LBE)の固体状態を調査するためのゴールドスタンダードとしてのX線回折および示差走査熱量測定の応用を示しています。LBEの固体状態変化とその医薬品の性能への影響を理解することは、堅牢な脂質ベースの剤形を製造するための重要な要素です。

要約

脂質ベースの賦形剤(LBE)は、低毒性、生体適合性、天然ベースであり、その用途は医薬品製造の持続可能性をサポートします。しかしながら、主要な課題は、それらの不安定な固体であり、医薬品の安定性に影響を与える。溶融温度や粘度、レオロジーなど、脂質の加工に不可欠な物理的特性は、その分子構造と結晶性に関連しています。添加剤、ならびに製造プロセスに関与する熱的および機械的ストレスは、脂質の固体状態、ひいてはその医薬品の性能に影響を与えます。したがって、固体の変化を理解することは非常に重要です。この研究では、粉末X線回折と示差走査熱量測定(DSC)の組み合わせが、脂質の固体状態の特性評価のゴールドスタンダードとして紹介されています。X線回折は、多形と結晶成長をスクリーニングするための最も効率的な方法です。多形配列とラメラ長は、それぞれX線回折の広角領域と小角領域で特徴付けられます。小角X線散乱(SAXS)領域は、結晶成長を調べるためにさらに使用できます。相転移および分離を示すことができる。DSCは、脂質の熱挙動をスクリーニングし、脂質マトリックス中の添加剤および/または医薬品有効成分(API)の混和性を推定し、状態図を提供するために使用されます。LBEをコーティング材料またはカプセル化マトリックスとして使用して、脂質コーティングされた多粒子システムおよび脂質ナノ懸濁液をそれぞれ提供する4つのケーススタディが提示されています。脂質の固体状態と保存中のその潜在的な変化が調査され、APIリリースの変化と相関します。偏光顕微鏡や走査型電子顕微鏡などの定性的顕微鏡法は、ミクロレベルの結晶化を調べるための補完的なツールです。選択した製造プロセスに基づいて、さらに分析方法を追加する必要があります。構造-機能-加工性の関係を注意深く理解して、堅牢で安定した脂質ベースの医薬品を設計する必要があります。

概要

脂質は、長鎖脂肪族炭化水素およびそれらの誘導体を含む材料のクラスです。それらは、脂肪酸、アシルグリセロール、ステロールおよびステロールエステル、ワックス、リン脂質、スフィンゴ脂質など、幅広い化学構造をカバーしています1。医薬品賦形剤としての脂質の使用は、徐放性製剤を提供するためにワックスマトリックスに薬物を包埋するために1960年に開始されました2。それ以来、脂質ベースの賦形剤(LBE)は、修飾薬物放出、味マスキング、薬物カプセル化、薬物バイオアベイラビリティの向上など、さまざまな用途で大きな注目を集めています。LBEは、ホットメルトコーティング、噴霧乾燥、固体脂質押出、3D印刷、打錠、高圧均質化など、用途の広い製造プロセスを介して、幅広い医薬品剤形に適用できます。錠剤、口腔内崩壊フィルム、多粒子系、ナノ粒子および微粒子、ペレット、および3Dプリント形態などの剤形は、結果2、3、4である。

LBEは、「安全と一般に認識されている」ステータス、低毒性、優れた生体適合性、および改善された患者耐性を備えています。それらの天然起源と幅広い入手可能性により、グリーンで持続可能な医薬品製造に力を与えることができます。それにもかかわらず、LBEの使用は不安定な剤形と関連している。保存後の脂質ベースの製品の特性の変化は広く報告されています。LBEの固体状態および脂質多型の存在は、脂質ベースの剤形の不安定性の主な理由と考えられている5、6、7、8。

脂質の機械的および物理的特性は、それらの結晶化特性およびそれらの結晶ネットワークの構造と密接に関連しており、構造組織の明確な階層を示しています。脂質が医薬品の製造に使用される場合、結晶構造は、温度、有機溶媒、せん断、機械的力など、適用されるプロセスパラメータの影響を受け、医薬品の性能に影響を与えます5,7,9,10,11,12 .この構造と機能の関係を理解するためには、脂質の結晶化や結晶構造の基礎と、それらをスクリーニングするための分析方法を知ることが重要です。

分子レベルでは、脂質結晶の最小単位は「単位格子」と呼ばれます。単位格子の規則的な3次元反復は、縦方向よりも横方向に沿って強い分子相互作用を伴う結晶格子を構築し、脂質結晶の層状構造を説明する。炭化水素鎖の繰り返し断面充填は、サブセル1、12、13として知られています(図1)。ラメラは脂質分子の横方向のパッキングです。結晶パッケージにおいて、異なるラメラ間の界面はメチル末端基からなる一方、極性グリセロール基はラメラ14の内部部分に配置される。ラメラ中の各脂肪酸鎖を区別するために、単一の脂肪酸鎖からなるサブ層を表すリーフレットという用語が採用される。アシルグリセロールは、二重(2L)または三重(3L)のリーフレット鎖長14で配置することができる。ラメラの表面エネルギーは、それらをエピタキシャル的に互いに積み重ねるように駆り立て、ナノ結晶子を提供する。冷却温度や速度などのさまざまな処理要因が、積層ラメラの数に影響を与え、それによって結晶子の厚さ(~10-100 nm)に影響します。微結晶の凝集はミクロスケールでの球晶の形成をもたらし、球晶の凝集は定義された巨視的挙動を持つLBEの結晶ネットワークを提供する13。

固体遷移は分子レベルから始まります。あるサブセルから別のサブセルへの幾何学的遷移は、ポリモーフィズムと呼ばれます。α型、β型、およびβ型の3つの主要な多形は、通常、アシルグリセロールに見られ、安定性の向上に従って順序付けられます。末端基に対するラメラの傾きは、多形転移の間に起こる1,13。貯蔵およびメルト媒介多型遷移は、LBEによって経験される。貯蔵転移は、準安定形態がその融解温度未満で貯蔵されるときに起こるが、融解媒介転移は、温度が準安定形態の融点を超えて上昇し、より安定な形態の融解および連続結晶化を引き起こすときに起こる。

さらに、相分離および結晶成長も起こり得る。相分離は、初期の多相結晶化および1相以上の成長によって駆動される。焼結、分子相互作用、微細構造的特徴、および異物を含む粒子間相互作用も、結晶成長を引き起こす可能性があります1,5。

LBEの固体転移と剤形の性能への影響を監視することは非常に重要です。とりわけ、示差走査熱量測定(DSC)とX線回折、特に同時小広角X線散乱(SWAXS)は、脂質固体を評価するための2つのゴールドスタンダードです。

DSCは、時間と温度の関数として熱流に関連する対象材料のエンタルピー変化を測定するために一般的に使用されます。この方法は、融解および結晶化の可能な経路、異なる多形形態の対応する温度およびエンタルピー、ならびに脂質組成の微量画分および主要画分などの脂質の熱挙動のスクリーニングに広く使用されている。これらのデータは、不均一性、多相、および脂質多型5、7、13を描写するために使用することができる。

X線回折技術は、固体状態での構造決定のための最も強力な方法です。ラメラが繰り返される秩序あるナノ構造を持つ脂質結晶からのX線ビームの反射は、ブラッグの法則を使用して調査できます。

d = λ/2sinθ (式 1)

ここで、λは1.542 ÅのX線波長、θは散乱ビームの回折角、dは繰り返し層の面間間隔であり、脂質のラメラ長として定義されます。X線の小角領域は、長い間隔のパターンを検出し、ラメラの長さ(d)を計算するために完全に使用できます。繰り返し距離dが大きいほど、dはsinθに反比例するため、散乱角(1-15°、小角領域)は小さくなります。脂質のサブセル配置は、X線回折の広角領域における短い間隔パターンとして特徴付けることができる。脂質の長い間隔と短い間隔の両方のパターン(ラメラ長とサブセル配置)を使用して、モノトロピック多型変換を示すことができます。たとえば、α形(六角形)は、鎖の傾斜角の変化により、ラメラの長さ(ロングスペーシングパターン、小角領域、1〜15°)および断面パッキングモード(ショートスペーシングパターン、広角領域、16〜25°)の変化により、β(三斜晶)に変更できます(図2)。

SAXS領域から得られた情報は、シェラー式15を介してその厚さ(D)を測定することにより、結晶成長を調べるためにさらに使用できます。

D = Kλ/FWHMcosθ (式 2)

ここで、FWHMは、バックグラウンドとピークの間の中間の高さで測定された回折極大のラジアン単位の幅であり、一般に半値全幅(FWHM)として知られています。θは回折角です。λはX線波長(1.542 Å)であり、K(シェラー定数)は結晶の形状に関する情報を提供する無次元数です(詳細な形状情報がない場合、K = 0.9が適切な近似値です)。Scherrer方程式は、ピークの広がりが結晶子サイズに反比例するため、最大約100nmの平均結晶サイズを推定できることに注意してください。したがって、その応用は、ナノプレートレットの厚さ、および間接的に凝集ラメラの数を決定するのに有用である。医薬製剤開発における脂質の結晶特性および対応する製品性能の不安定性をスクリーニングするためにこの周知のアプローチを使用する例は、5、12、16、17、18に見出すことができる。

確立された分析技術を通じて、各開発段階におけるLBEの固体状態を監視することは、高性能製造プロセスと安定した脂質ベースの医薬品を設計するための効果的な戦略を提供します。

この出版物は、固体の変化と、医薬品剤形からの医薬品有効成分(API)の放出プロファイルの変化との相関を監視するためのLBEの包括的な固体分析の重要なアプリケーションを示しています。ホットメルトコーティング による 脂質コーティングAPI結晶に基づく多粒子システム、および高圧均質化 によって 生成されたナノ脂質懸濁液がケーススタディとして取り上げられています。この出版物の焦点は、分析ツールとしての粉末X線回折とDSCの応用です。最初の2つの例は、コーティングされたサンプルからのAPI放出の変化に対する多形変換と結晶成長の影響をそれぞれ示しています。最後の例は、脂質の安定した固体状態と、脂質被覆多粒子系およびナノ脂質懸濁液における医薬品の安定した性能との間の相関関係を明らかにしている。

プロトコル

1.示差走査熱量測定(DSC)

  1. 楽器の準備
    1. イントラクーラー、オートサンプラー、および機器制御とデータ分析用のソフトウェアを備えた示差走査熱量計を使用してください。
    2. 窒素ガス供給のスイッチを入れ、圧力を0.2〜0.5バールに設定し、DSC装置と自動サンプルチェンジャーの電源を入れます。
    3. ソフトウェアを開き、[ はい ]ボタンをクリックしてスタンバイモードをアクティブにします。デバイスの平衡化を少なくとも1時間許可する
    4. 炉を窒素でパージし、[新しいメソッド]アイコンをクリックして、[メソッド定義]に移動します。概要ウィンドウで温度変調オプションをアクティブにします。 ヘッダー タブに移動し、「サンプル」をクリックしてメソッドを選択します。
    5. [温度プログラム]タブに移動し、[パージ2 MFC]と[保護MFC]を50 mL / minで選択します。
    6. 次の測定方法を挿入します:20°Cでのスタンバイ、20°Cから脂質の融解温度以上まで5 K / minでの加熱サイクル、この温度で5分間の等温保持、5 K / minで0°Cへの冷却サイクル-20°C、プログラムの最高温度より10°C高い温度での最終緊急リセット温度、 最終待機温度は20°Cです。
    7. キャリブレーションタブに移動し、適切な温度と感度のファイルを選択します。メソッドを保存する
  2. サンプル調製と測定
    1. 各サンプルの3〜4 mgをアルミニウムるつぼに計量します。各るつぼにロードされた正確な重量を記録し、穴を開けた蓋でアルミニウムるつぼを密封します。
    2. るつぼをオートサンプラートレイに置き、各サンプルのソフトウェアおよびロード関連の方法でオートサンプラーモードをアクティブにします。
    3. 各サンプルのサンプル位置、サンプル名、重量、および参照るつぼの位置を[サンプルトレイビュー]ウィンドウに入力し、測定を開始します。
  3. データ分析
    1. データ分析用のソフトウェアを使用して生データを開き、「X時間/ X温度」ボタンをクリックして温度と熱流をプロットします。
    2. ポップアウトされたウィンドウで、「等温セグメントを非表示にする」をクリックします。画面の左側で、分析する曲線のみを選択します(たとえば、「追加」データの選択を解除します)。
    3. 脂質の熱挙動を、温度の関数として、それぞれ熱の形で吸収または放出されたエネルギーの吸熱および発熱イベントとして確認します。
    4. 曲線をクリックし、[評価]と[面積]の順にクリックして、融合エンタルピーを吸熱曲線下の面積として計算します。
    5. ピークの開始と終点の前後に摂氏2〜3度の周りに垂直線を移動して、積分境界を選択します。
    6. ピーク積分の線形ベースラインを選択します。曲線とベースラインの間の面積は、エンタルピーの変化に比例します。[適用]をクリックして計算を終了します。同様に、結晶化エンタルピーを発熱曲線下の面積として計算します
    7. 融解温度の開始(To)を決定するには、解析する曲線をクリックし、次に評価と開始をクリックします。
    8. 定量化境界を選択するには、垂直線を曲線の最も直線なセクションに移動します。これは通常、ピークの前後5〜10°Cです。次に、解析する曲線をクリックして融解温度を決定し、評価とピークの順に続きます。得られた値がピーク最大値である。

2. 小角・広角X線散乱(SWAXS)

  1. 楽器の準備
    1. X線散乱装置を使用し、密閉管X線発生装置に固定され、制御ユニットと関連ソフトウェアを備えた点集束カメラを構成します。
    2. 50 kV、1 mAのクーパー(λ = 1.54 Å)をX線源として使用し、2つの直線的に配置された高感度検出器を使用して、小角と広角の両方のX線散乱領域をカバーします。
    3. X線被曝から保護するための安全要件を確保してください。
    4. コントロールユニットの冷却水システム、真空ポンプ、ガスバルブ、および電源および安全制御システムの電源を入れます。
    5. 検出器の電圧制御バルブとパージバルブを10〜20 mL/minのガス流量でオンにします。
    6. X線管とスタンバイオプションの電源を入れ、約10分待ちます。スタンバイモードをオフにし、X線管の電源を入れてフルパワー(>50kV)にし、少なくとも30分待ちます。
    7. 制御ソフトウェアを起動し、[TPFのリセット]をクリックします。タグステンフィルターを選択し、位置を設定します。位置に移動して、タングステンフィルターの位置を固定します
  2. サンプル調製と測定
    1. サンプルが微粉末として入手可能であることを確認してください。必要に応じて、サンプルを低温で穏やかに粉砕して微粉末にします。
    2. 外径約2 mmの特殊なガラスキャピラリーにサンプルを充填し、キャピラリーに空気が閉じ込められないようにします。ガラスキャピラリーをワックスで密封し、キャピラリーホルダーに注意深く入れます。
    3. サンプル回転のためにモーターのスイッチを入れ、圧力が5mbarを下回るまで真空バルブを閉じます。
    4. ソフトウェアで、位置分解能を1024に選択して測定設定を修正します。露光時間を1200秒に固定します。
    5. [ツール]をタップしてエネルギー制限を設定し、[エネルギーと解像度]をクリックして、[再起動]をクリックします。エネルギー制限を400〜900の適切な範囲に設定します。
    6. 安全シャッターを開き、測定を開始します。測定ウィンドウに最大80カウント/秒が表示されていることを確認します。これが指定されていない場合は、フィルターの位置を調整します。
  3. データ分析
    1. データをp00ファイルとしてエクスポートします。データは、チャネル番号と回折角に対する透過と吸収の強度で構成されています。
    2. 評価用のデータを統計ソフトウェアに転送し、タングステンフィルターで測定した散乱質量を使用して強度を正規化してデータを補正します。
    3. 回折角[(2Θ)2xtheta]に対する正規化強度のプロットを作成します。
    4. 「スクリーンリーダー」の機能を使用して、SAXSおよびWAXS領域の回折ピークを見つけます。
    5. ブラッグの式を適用して、WAXS領域とSAXS領域のそれぞれ短いd間隔と長いd間隔に最大強度の回折ピークを計算します。
    6. SAXS領域のピーク位置の比率を計算して、脂質の結晶対称性(例えば、層状、六方晶、立方晶)を調べる。
    7. SAXS領域のメイン回折ピークを使用して、結晶子の厚さ(D)を定量化します。古典的な最小二乗 法を介して ピークをガウス関数に適合させ、分析、ピークとベースライン、ピークアナライザー、ダイアログを開くをクリックしてFWHMを取得します。
    8. ポップアウトされたウィンドウで、「Fit Peaks Pro」オプションを選択します。y = 0の一定のベースラインを選択し、SAXS領域のメイン回折ピークを選択し、「フィットコントロール」をクリックしてピークフィットパラメータを選択します。
    9. ガウスアンプ関数を選択します。パラメータy_0、xc_1、A_1を固定として設定し、フィットからFWHMを取得します。シェラー方程式を使用して、結晶子の厚さを計算します。

3. 溶出試験

  1. コーティングされた多粒子システムからのAPIリリース
    1. 溶解試験にはUSP装置2(パドル)を使用してください。
    2. 溶出試験容器にpH 6.8のリン酸緩衝液を満たし、37°Cに加熱する。
    3. APIの単回投与に相当するコーティング粒子のサンプルを3倍秤量し、サンプルを溶出試験容器に入れます。
    4. 100rpmの速度でパドルを始動します。
    5. 次のサンプリングポイントで1mLのサンプルを採取するようにオートサンプラーを設定します:30分、60分、90分、2時間、4時間、6時間、8時間、10時間、12時間、18時間、および24時間。
    6. 適切なHPLC法5、7、17を介してサンプルを分析します。
    7. 累積 API リリースと時間をプロットしてデータを分析します。
    8. 長期間(25°C、相対湿度60%)および加速(40°C、相対湿度70%)で保存されたサンプルの実験を実施します。
  2. 固体脂質ナノ粒子(SLN)からのAPIリリース
    1. ダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(D-PBS)に0.02%(w/w)のジパルミトイルホスファチジルコリンを混合し、次の組成で模擬肺液(SLF)を調製します:KCl(2.683 mM)、KH2 PO 4 (1.47 mM)、NaCl(136.893 mM)、Na2HPO4·2H2O(8.058 mM)、CaCl2·2H2O(0.884mM)、およびMgCl2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O2O26H2O(0.492 mM)。37°Cで予熱します。
    2. 各サンプルについて、3連で7,000Daの制御されたカットオフのセルロースメンブレンバッグを備えた透析カセットを使用します。
    3. サンプリング時間ごとに1つの透析カセットを割り当てます:0.5時間、1.5時間、3時間、5時間、7時間、および24時間。透析カセットをSLFに浸して2分間水和します。次に、柔らかいペーパータオルで表面を慎重に乾かします。
    4. 600 μgのデキサメタゾンに相当する3 mLのサンプル(脂質ナノ懸濁液)を各カセットに注入します。
    5. 各カセットを37°C(シンク条件)の200 mLのSLFに浸し、125 rpmでシステムを攪拌します。
    6. 決定された各サンプリング時間にシリンジを使用してカセット内から200mgのサンプルを採取します。
    7. 開発されたHPLC-MSメソッド18を使用してAPI含有量を決定します。
    8. 18に記載のマスバランスによりSLNから放出されたAPIを、SLN中のAPIの総量とサンプリング後のAPIの残量との差として簡単に計算する。
    9. 保存されたサンプルに対してこのプロセスを繰り返します。

結果

脂質コートAPI結晶における脂質多形転移とAPI放出の相関:
モノステアリン酸グリセロールでコーティングされたAPI結晶は、コーティング直後、および加速条件下(40°C、相対湿度75%)7で3か月保存した後にDSCおよびX線 で 測定されます。モノステアリン酸グリセリルは、40%〜55%のモノグリセリド、30%〜45%のジグリセリド、および5%〜15%のグリセリド、主にト?...

ディスカッション

粉末X線回折とDSCは、LBEの固体分析のゴールドスタンダードとしてこの原稿に記載されています。粉末X線回折は、測定中のサンプルの固体操作を最小限に抑えながら、 その場で測定を処理するという優れた利点があります。さらに、同じ充填された毛細血管は、初期測定後に異なる条件下で保存して、保存中の固体変化を調べることができます。本研究では、X線の広角領域と小角領域...

開示事項

著者は、あらゆる利益相反を開示します。

謝辞

研究センター製薬工学(RCPE)は、BMK、BMDW、ランドシュタイヤーマーク、SFGによる優れた技術のためのコンピテンスセンターであるCOMETの枠組みの中で資金提供されています。COMETプログラムはFFGによって管理されています。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
CaCl2·2H2OSigma-Aldrich223506
Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7KFisher Scientific Inco, USA
Control software of x-ray systemHECUS dedicated house equipment
Control unit of x-ray systemHECUS dedicated house equipment
Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lidsNetzsch, Germany
Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany).Netzsch, Germany
Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)Sigma-Aldrich850355P
Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LHErweka GmbH, Langen, Germany
Dynasan 116IOI OLEOTripalmitin
GeleolGattefosseGlyceryl monosterarate 
KCl Sigma-Aldrich529552
KH2PO4Sigma-AldrichP0662
Kolliphor P 188BASF Chem TradePoloxamer 188 
MgCl2·6H2OSigma-AldrichM2670
Na2HPO4·2H2OSigma-AldrichS9763
NaClSigma-AldrichS9888
Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1Netzsch, Germany6.239.2-64.51.00
Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical softwareOriginLab, Northampton, MA
Proteous Analysis SoftwareNetzsch, Germany
Tween 65Polysorbate 65
Witepsol PMF 1683IOI OLEOTriglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified)
Witepsol PMF 282IOI OLEODiglycerol ester of stearic acid 
X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectorsHECUS dedicated house equipment

参考文献

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