一套成熟的分析工具，用于研究脂质赋形剂的固态变化

摘要

该出版物展示了X射线衍射和差示扫描量热法作为研究脂质赋形剂（LBEs）固态的金标准的应用。了解LBEs的固态变化及其对医药产品性能的影响是生产稳健的脂质剂型的关键因素。

摘要

脂质赋形剂 （LBE） 具有低毒、生物相容性和天然性，其应用支持制药生产的可持续性。然而，主要的挑战是它们的固态不稳定，影响了药品的稳定性。用于加工的脂质的关键物理性质（例如熔体温度和粘度，流变性等）与其分子结构和结晶度有关。添加剂以及制造过程中涉及的热应力和机械应力会影响脂质的固态，从而影响其药品的性能。因此，了解固态的变化至关重要。在这项工作中，引入了粉末X射线衍射和差示扫描量热法（DSC）的组合作为表征脂质固态的金标准。X射线衍射是筛选多晶型和晶体生长的最有效方法。X射线衍射的多晶型排列和薄片长度分别表征了广角和小角区域。小角X射线散射（SAXS）区域可以进一步用于研究晶体生长。可以指示相变和分离。DSC用于筛选脂质的热行为，估计脂质基质中添加剂和/或活性药物成分（API）的混溶性，并提供相图。介绍了四个案例研究，其中LBEs分别用作包衣材料或封装基质以提供脂质包覆的多颗粒系统和脂质纳米悬浮液。研究了脂质固态及其在储存过程中的潜在变化，并与API释放中的改变相关。定性显微镜方法，如偏振光显微镜和扫描电子显微镜是研究微观水平结晶的补充工具。应根据所选的制造工艺添加进一步的分析方法。应仔细了解结构-功能-加工性关系，以设计稳健稳定的脂质基药品。

引言

脂质是一类含有长链脂肪烃及其衍生物的材料。它们涵盖了广泛的化学结构，包括脂肪酸、酰基甘油、甾醇和甾醇酯、蜡、磷脂和鞘脂¹。脂质作为药用赋形剂的使用始于1960年，用于将药物包埋在蜡基质中以提供缓释制剂²。此后，脂质赋形剂（LBEs）在改良药物释放、掩味、药物包封和提高药物生物利用度等各种应用中受到广泛关注。LBEs可以通过多功能制造工艺应用于各种药物剂型，即热熔包衣，喷雾干燥，固体脂质挤出，3D打印，压片和高压均质等。片剂、口腔崩解膜、多颗粒系统、纳米和微粒、颗粒和 3D 打印形式等剂型的结果是²，^3，4。

LBE具有“一般公认的安全”状态，毒性低，生物相容性好，患者耐受性更高。它们的天然来源和广泛的可用性使它们能够为绿色和可持续的制药生产赋能。然而，LBE的使用与不稳定的剂型有关。储存后脂质基产品性质的改变已被广泛报道。LBEs的固态和脂质多态性的存在被认为是脂质基剂型⁵，⁶，^7，

研究方案

1. 差示扫描量热法

1. 仪器准备
   1. 使用配备内冷器、自动进样器和软件的差示扫描量热仪进行仪器控制和数据分析。
   2. 打开氮气供应并将压力设置在 0.2–0.5 bar 之间，然后打开 DSC 仪器和自动进样器的电源。
   3. 打开软件并通过单击激活待机模式 是 按钮。允许设备平衡至少一小时
   4. 用氮气吹扫炉子，单击“新方法”图标并转到“方法定义”。激活概览窗口中的温度调制选项。 转到 标题 选项卡，然后单击“示例”选择方法。
   5. 转到“温度程序”选项卡，选择“清除 2 MFC”和“保护性 MFC”，均以 50 mL/min 的速度进行。
   6. 插入以下测量方法：待机在20°C，从20°C以5K/min加热循环至脂质熔融温度以上，在此温度下等温保持5分钟，冷却循环至0°C，5K/min至-20°C，最终紧急复位温度高于程序最高温度10°C， 最终待机温度为20°C。
   7. 转到校准选项卡并选择适当的温度和灵敏度文件。保存方法
2. 样品制备和测量
   1. 称取每个样品的3-4毫克到铝坩埚中。记录装入每个坩埚的确切重量，并用带孔的盖子密封铝制坩埚。
   2. 将坩埚放入自动进样器托盘中，并在软件中激活自动进样器模式，并为每个样品加载相关方法。
   3. 在样品盘....

结果

脂质多态转变与脂质包被API晶体中API释放的相关性：
涂有甘油单硬脂酸酯的API晶体在包被后直接通过DSC和X射线 进行 测量，并在加速条件（40°C，75%相对湿度）下储存3个月后^7。单硬脂酸甘油酯是一种多相系统，含有40%-55%的甘油单酯、30%-45%的甘油二酯和5%-15%的甘油酯，主要是三硬脂酸¹⁹。据报道，单硬脂酸²⁰ 的亚α、α、?.......

讨论

粉末X射线衍射和DSC在本手稿中被描述为LBE固态分析的金标准。粉末X射线衍射具有原 位处理测量的突出优势，在测量过程中对样品的固态操作最少。此外，相同填充的毛细管可以在初始测量后在不同条件下储存，以研究储存过程中的固态变化。在这项工作中，我们专注于X射线的广角和小角区域，使我们能够提供尺寸高达约100 nm的结构数据。

Ultra SAXS （USAXS） 可用于跟?.......

材料

Name	Company	Catalog Number	Comments
CaCl2·2H2O	Sigma-Aldrich	223506
Cassettes with a cellulose membrane bag with a cut-off of 7000 Da, Thermo Scientific Slide-A-Lyzer 7K	Fisher Scientific Inco, USA
Control software of x-ray system	HECUS dedicated house equipment
Control unit of x-ray system	HECUS dedicated house equipment
Differential scanning calorimeter (DSC) aluminum crucibles and lids	Netzsch, Germany
Differential scanning calorimeter DSC 204 F1 Phoenix (NETZSCH, Germany).	Netzsch, Germany
Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)	Sigma-Aldrich	850355P
Dissolution paddle apparatus II, Erweka DT 828 LH	Erweka GmbH, Langen, Germany
Dynasan 116	IOI OLEO		Tripalmitin
Geleol	Gattefosse		Glyceryl monosterarate
KCl	Sigma-Aldrich	529552
KH2PO4	Sigma-Aldrich	P0662
Kolliphor P 188	BASF Chem Trade		Poloxamer 188
MgCl2·6H2O	Sigma-Aldrich	M2670
Na2HPO4·2H2O	Sigma-Aldrich	S9763
NaCl	Sigma-Aldrich	S9888
Netzsch DSC 204F1 Software Version 8.0.1	Netzsch, Germany	6.239.2-64.51.00
Origin Pro (OriginLab, Northampton, MA) (statistical software	OriginLab, Northampton, MA
Proteous Analysis Software	Netzsch, Germany
Tween 65			Polysorbate 65
Witepsol PMF 1683	IOI OLEO		Triglycerol ester of stearatic/palmitic acid (partially esterified)
Witepsol PMF 282	IOI OLEO		Diglycerol ester of stearic acid
X-ray HECUS system composed of a point-focusing camera and two linearly positioned sensitive detectors	HECUS dedicated house equipment