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요약

약물 전달 응용 분야에 사용되는 오일은 환자의 지질 프로필을 방해할 수 있으며, 이는 심혈관 질환에서 바람직하지 않습니다. 오메가-3 지방산이 풍부한 오일은 기존 오일의 건강한 대안이며 자가 유화 약물 전달 시스템에 대한 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다.

초록

많은 약물의 낮은 수용성 용해도는 혈액 내 생체 이용률을 감소시킵니다. 오일은 약물의 용해도를 향상시키기 위해 수세기 동안 사용되어 왔습니다. 그러나 환자의 지질 프로필을 방해할 수 있습니다. 이 연구에서는 오메가-3 지방산이 풍부한 오일의 자가 나노 유화 약물 전달 시스템을 준비하고 친유성 약물 전달을 위해 최적화합니다. 강력한 저지혈증 약물인 로수바스타틴(Rosuvastatin)이 대표적인 친유성 약물로 사용되었습니다. 피쉬 오일은 다른 오일보다 로수바스타틴의 용해도가 7배 이상 높았기 때문에 자가 나노 유화 약물 전달 시스템(SNEDDS) 개발에 선정되었습니다. 계면활성제와 공작용활성제의 상이한 조합을 스크리닝하고, Tween 80(계면활성제)과 Capryol PGMC(보조계활성제)의 계면활성제 혼합물을 피쉬 오일 및 로수바스타틴과의 호환성을 위해 선택하였다. 오일, 계면활성제 및 공동 계면활성제의 유사 삼원 위상 다이어그램은 에멀젼 영역을 식별하도록 설계되었습니다. 유사 삼원 위상 다이어그램은 1:3 오일과 계면활성제 혼합물을 에멀젼 시스템의 가장 안정적인 비율로 예측했습니다. 그런 다음 반응 표면 방법론(Box-Behnken 설계)을 적용하여 최적의 조성을 계산했습니다. 17회 실행 후, 각각 0.399, 0.67 및 0.17의 비율로 피쉬 오일, Tween 80 및 Capryol PGMC를 최적화된 제형으로 선택했습니다. 자가 나노 유화 약물 전달 시스템은 우수한 유화 잠재력, 견고성, 안정성 및 약물 방출 특성을 나타냈다. 약물 방출 연구에서 SNEDDS는 약 6시간 내에 페이로드의 100%를 방출한 반면 일반 약물의 방출은 12시간 후에도 70% 미만이었습니다. 따라서 오메가-3 지방산이 풍부한 건강한 지질은 친유성 약물의 용해도를 향상시킬 수 있는 엄청난 잠재력을 가지고 있으며, 이러한 잠재력을 활용하기 위한 간단하고 실현 가능한 접근 방식으로 자가 유화(self-emulsification)를 사용할 수 있습니다.

서문

지질은 수세기 동안 식품 및 의약품의 불용성 성분인 수장의 위장 흡수를 증가시키는 데 사용되어 왔습니다1. 에멀젼은 경구, 정맥 주사(영양 보충제) 및 국소 사용에 가장 널리 사용되는 제형입니다2. 다양한 지질(지방 및 오일)은 제약 에멀젼 및 지질 기반 자가 나노 유화 약물 전달 시스템(SNEDDS)의 제조에 사용됩니다. 자가 유화 기술은 경점막 약물 전달을 위해 제약 과학에서 널리 채택되고 있습니다. 에멀젼과 달리 SNEDDS는 위의 수성 매체에서 자가 유화되어 에멀젼 방울을 형성하는 오일과 계면활성제 혼합물로 구성됩니다3. 그들은 기름 단계에 있는 지유성 약을 적재하고 위 환경에서 타락하는 것을 방지할 수 있다4. SNEDDS는 용해도와 투과성을 향상시킴으로써 친유성 약물의 생체 이용 가능한 부분(4-6배)을 효과적으로 향상시키는 것으로 나타났습니다 5,6. SNEDDS에 수성상이 없다는 것은 화학적 분해가 발생하기 쉬운 준안정 분산액인 에멀젼에 비해 제조 용이성 및 안정성 측면에서 상당한 이점을 제공합니다7. 많은 지질 부형제 조합은 그들의 바람직한 특성으로 인해 상업적으로 이용 가능하다 8,9.

심혈관 질환은 전 세계적으로 주요 사망 원인이며10 고지혈증은 혈관이 두꺼워져 혈관이 혈류를 방해하는 질환입니다11. 식이 지질 섭취 증가와 주로 앉아서 생활하는 생활 방식은 고지혈증 발병의 주요 위험 요인입니다. 이 외에도 지질은 심장의 심근을 직접 손상시켜 비허혈성 심부전을 유발하는 것으로 나타났습니다12. 로수바스타틴(Rosuvastatin)은 스타틴 계열에 속하는 강력한 고지혈증 약물로 콜레스테롤 합성을 억제하여 고지혈증/이상지질혈증 치료를 위한 지질 수치를 낮춘다13. 로수바스타틴은 수용해도(0.01796mg/mL)가 낮은 바이오의약품 분류체계(BCS) 클래스 II입니다14. 최근 제약 연구의 발전으로 약물 전달에 사용되는 지질이 환자의 지질 프로필을 방해할 수 있다는 사실이 인식되었습니다. 저밀도 및 고밀도 지단백질과 유리 콜레스테롤을 증가시키는 에멀젼의 역할은 20세기 후반에 입증되었습니다15. 이 외에도 지질 기반 약물 전달 시스템은 혈액 내 트리글리세리드(triglycerides)16 및 기타 지질 대사 산물(supervisebe in blood17)을 증가시키는 것으로 나타났다. 따라서 심혈관 및 고지혈증 환자의 지질 프로필을 방해할 수 없는 오일의 의약품 제형을 개발해야 할 필요성이 절실합니다.

피쉬 오일은 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid)과 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid)과 같은 오메가-3 지방산의 풍부한 공급원입니다. 피쉬 오일은 심혈관 및 신경계에 유익한 역할을 한다는 상당한 증거와 함께 많은 건강 효과를 보여주었습니다18. 이 연구의 목적은 친유성 약물인 로수바스타틴(rosuvastatin)의 전달을 위한 SNEDDS를 공식화하기 위해 기존 오일의 대안으로 생선 오일을 활용하는 것이었습니다. 이전의 어떤 연구도 약물 전달 시스템을 공식화하기 위한 운반체로 피쉬 오일을 사용한 적이 없습니다. 적절한 배합 및 가공 매개변수를 선택하고 설계 전문 소프트웨어를 사용하여 최적화를 수행했습니다.

프로토콜

1. 오일, 계면활성제 및 계면활성제의 스크리닝

  1. 약물 용해도에 대한 오일, 계면활성제 및 공동 계면활성제의 스크리닝
    1. 로수바스타틴 100mg을 오메가-3 지방산이 풍부한 오일(생선 기름, 올리브 오일, 참기름, 아마인유) 1mL와 계면활성제 및 코계면활성제(Tween 80, Capryol PGMC, PEG 400 및 에탄올) 1mL에 2,500rpm의 고정 속도로 5분 동안 소용돌이치면서 혼합합니다. 그런 다음 50 ° C에서 48 시간 동안 흔들리는 물 욕조에 넣으십시오.
    2. 흔든 후에는, 녹지 않는 약이 침전되도록, 혼합물을 실내 온도에 적어도 6 시간 동안 가라앉힌다. 마이크로피펫을 사용하여 0.1mL의 상층액을 취하고 최대 1mL를 메탄올로 희석합니다.
    3. 242nm에서 UV 가시광선 분광 광도계를 사용하여 분석하고 보정 곡선19,20의 직선 방정식에 흡수를 추가하여 농도를 계산합니다.
      참고: 100μg/mL의 원액을 준비하고 최대 0.5μg/mL까지 연속 희석하여 검량선을 설정합니다. 흡광도는 모든 희석액에 대해 취해지며 흡광도와 농도 사이에 그래프가 스프레드시트에 표시됩니다. 그래프의 직선 방정식(y = mx + b)은 흡광도 값(y)을 사용하여 미지 농도(x)19,20을 계산할 수 있도록 재배열됩니다.
  2. 계면활성제와 보조계면활성제의 오일과의 혼화성 스크리닝
    1. 계면활성제와 공계면활성제(Smix)를 3:1 비율로 혼합합니다. Smix와 오일을 다른 비율로 추가하십시오. 균질화를 보장하기 위해 최대 50°C까지 혼합하고 가열합니다.
    2. 각 혼합물에서 0.1mL를 취하고 유리 시험관에 25mL의 증류수로 희석합니다.
    3. 시험관을 반전시키십시오. 에멀젼이 형성되는 반전의 수는 유화 효능과 유화의 용이성을 나타냅니다. 증류수를 블랭크로 사용하여 UV 가시광선 분광 광도계로 650nm에서 에멀젼을 측정하여 투명도(T%)를 측정합니다(21).

2. pseudo ternary phase diagram의 구성

  1. 계면활성제와 보조계면활성제를 다양한 부피 비율(1:0, 1:1, 1:2, 1:3,1:4 및 1:5)로 혼합하여 계면활성제 혼합물(Smix)을 형성합니다. 1:1,1:2,1:3,1:4,1:5,1:6,1:7, 1:8, 1:9, 2:8, 3:7, 4:6, 5:5, 6:4, 7:3, 8:2, 9:1의 다양한 부피 비율로 별도의 바이알에 오일을 넣고 소용돌이로 혼합합니다.
  2. 10mL 유리 바이알에 오일과 Smix 혼합물을 넣고 최적의 혼합을 위해 300rpm에서 지속적으로 저어주면서 50°C까지 가열합니다.
  3. 혼합물을 37°C로 냉각하고 1mL를 250mL 물 비커로 옮기고 예열된 증류수(37°C)를 50rpm에서 부드럽게 교반하면서 적가합니다. 분산을 육안으로 살펴보면 푸르스름한 투명한 나노 에멀젼을 형성하는 혼합물이 SNEDDS21로 간주됩니다.
  4. 소프트웨어(예: Triplot)를 통해 다양한 Smix 비율(보충 표 1)로 의사 삼원 플롯을 구성합니다.

3. RSM(Response Surface Methodology)을 사용한 소프트웨어를 통한 최적화

  1. 오일(A), 계면활성제(B) 및 보조 계면활성제와 같은 세 개의 독립 변수를 선택하고 최적화 및 스크리닝을 위해 소프트웨어를 실행합니다. 그런 다음 변경하기 어려운 선택 항목에 대해 '아니오'를 선택하여 유연한 디자인을 선택합니다.
    1. 표 2에 언급된 바와 같이 입자 크기(Y1, nm), 제타 전위(Y2, mV), 유화 시간(Y3, s) 및 포착 효율(Y4, %)과 같은 종속 변수에 대한 이러한 요인의 영향을 결정적으로 관찰합니다.
      참고: 경고 신호가 사라지고 소프트웨어 자체가 최적화를 위해 Box-Benhken 설계를 선택할 때까지 실행 횟수가 증가했습니다.
  2. 가장 낮은 변수 값을 식별하는 -1로 상위 및 하위 값을 선택하고 +1은 가장 높은 값을 나타냅니다. 중간 값은 중간 값을 나타냅니다. Box-Benhken 설계에서는 오류를 줄이기 위한 측도로 5개의 중앙점이 있는 총 17개의 런을 제안했습니다.
  3. 개별 런에 대한 반응을 기록하고 선형, 2F1 및 2차 모델에 피팅하여 최상의 모델을 보장합니다. 다항식 방정식을 생성하고 계수 해당 숫자 기호의 크기를 기반으로 추론하는 데 사용합니다.
  4. 다항식 회귀 데이터를 3차원 플롯으로 표시합니다. 조정된 R2 와 예측된 R2 값 22를 비교하여 최적 적합 데이터 모델을 평가합니다.
    참고: 제형의 필수 선택 기준은 최대 포착 효율, 더 적은 입자 크기, 더 높은 제타 전위 및 최소 유화 시간 프레임을 기반으로 했습니다.
    Y = β0 + β1A + β2B + β3C + β12AB + β13AC + β23BC + β11A2 + β22B2 + β33C2 식 (1)
    여기서 β0 은 절편, Y는 반응, ad β1은 β2, β3 은 선형 계수로 나타났습니다. Β11, β22 및 β33 은 2차 항 및 제곱 계수이고 β12, β13 및 β23 은 상호 작용 계수입니다. A, B, C는 예비 연구 결과에서 선택된 독립 변수로 사용되었습니다.

4. 특성화

  1. 열역학적 안정성 연구
    1. 희석된 SNEDDS를 4°C에서 냉장고에 보관한 후 50°C 인큐베이터로 옮깁니다. 이러한 사이클을 6회 수행하며 각 사이클은 48시간 이상이어야 합니다.
    2. 상 분리23을 위한 제형을 검사합니다.
  2. 원심분리 테스트
    1. -4°C에서 3,500rpm으로 30분 동안 희석된 SNEDDS를 원심분리합니다.
    2. 약물24의 상 분리 또는 침전을 위해 실온에서 SNEDDS를 검사합니다.
  3. 자기유화 효능을 위한 분산성 시험
    1. 제형 1mL를 37°C 및 50rpm으로 유지되는 이중 증류수 500mL에 적가합니다. 육안 검사에 의해 투명하고 균질한 에멀젼이 형성되는 시간에 주목하십시오.
    2. 다음 등급 체계에 따라 육안 평가를 수행합니다25.
      1등급: 유화 시간이 <1분인 투명한 푸르스름한 에멀젼
      2등급: 유화 시간이 <1분인 청백색 에멀젼
      3 학년 : 유화 시간 <2 분과 유백색 외관
      4 등급 : 유화 시간 >2 분이있는 상단에 회색, 흰색 외관 오일
      5등급: 상단에 더 큰 기름 방울이 있는 유화 실패.
      참고: 유화에 필요한 시간 또는 유화 속도는 유화 효능에 매우 중요합니다. 시험은 USP 유형 II 용출 장치에서 수행됩니다.
  4. 희석액에 대한 견고성
    1. 최적화된 SNEDDS 제형을 증류수, 0.1N HCl(pH 1.0)과 같은 다양한 담체로 50, 100 및 1,000배 희석하여 위 pH를 모방하고 인산염 완충액(pH 6.8)을 모방하여 장 pH를 모방합니다.
    2. 희석된 혼합물을 철저히 섞고 12시간 동안 따로 보관합니다.
    3. 약물 침전, 상 분리 및 기타 안정성 문제에 대한 제형을 육안으로 검사합니다26,27.

5. 시험관 내 용출 연구

  1. 37°C 및 50rpm으로 유지되는 물 진탕 수조를 사용하여 SNEDDS 및 순수 약물 현탁액에서 약물 방출을 수행합니다.
  2. 약물 용해 분석 전에 투석막을 각 매체 용액에 24시간 동안 담그면 우수한 무결성과 활성화를 얻을 수 있습니다. 투석 막에 10mg의 로수바스타틴에 해당하는 약물 현탁액(물)과 SNEDDS를 채웁니다. 묶어 별도의 비커(50mL)에 넣습니다.
  3. 특정 간격으로 시료 1mL를 채취하고 각 시료 후에 새 배지(1mL)로 비커를 보충합니다.
  4. 그려진 샘플을 필터링하고 242nm 21,28,29,30에서 UV 가시광선 분광 광도계를 사용하여 분석합니다.

결과

여기에서, 오메가-3 지방산이 풍부한 피쉬 오일의 나노제형은 서로 다른 계면활성제 및 공-계면활성제로 자가 유화에 의해 제조되고 최적화된다. 그림 1 은 다양한 오일, 계면활성제 및 공계면활성제에 대한 로수바스타틴의 용해도를 보여줍니다. 용해도에 따라 다음 연구에서 피쉬 오일을 오일로, Tween 80을 계면활성제로, Capryol PGMC를 계면활성제로 선택했습니다. 표 1

토론

이 연구는 생선 기름, 참기름, 올리브 기름, 아마인유와 같은 오메가-3 지방산이 풍부한 기름이 약물 전달체 역할을 할 수 있는 가능성을 탐구하기 위해 고안되었습니다. 자가 나노 유화는 물이 부족한 전달 시스템을 제조하기 위한 선호되는 기술로 선택되었으며, 이는 기존 에멀젼 시스템보다 더 안정적입니다(32). 오메가-3 지방산이 풍부한 오일은 건강에 유익한 것으로 알려져 ?...

공개

저자는 밝힐 것이 없습니다.

감사의 말

저자들은 파키스탄 이슬라마바드에 있는 Quaid-i-Azam University의 약학과가 이 연구를 완료하는 데 필요한 시설을 제공한 것에 대해 감사를 표합니다.

자료

NameCompanyCatalog NumberComments
Ammonium acetateSigma-Aldrich, GermanyA1542Analytical grade
Capryol PGMCGattefossé, FranceRT9P9S09QIAnalytical grade
Design Expert SoftwareStatEase, United StatesVersion 12.0.3.0Analytical software (freely available for subscription)
Dialysis tubing (12,000 Daltons MWCO)Visking, UK12000.02.30Pure regenerated natural cellulose membranes with 12,000 Daltons MWCO
Dissolution apparatusMemmert, GermanySV 1422USP type II dissolution apparatus
EthanolHoneywell, Germany24194Analytical grade
Fish oilWilshire Labs Pvt(Ltd), Pakistannot applicableReceived as gift sample.
Hydrochloric acidBDH Laboratories Ltd, UKBDH3036-54LAnalytical grade
MethanolHoneywell, Germany34966Analytical grade
Refrigerator (Pharmaceutical)Panasonic, PakistanMPR-161 DH-PERefrigerator for storage at 4 °C
Rosuvastatin calciumSearle Pharmaceuticals Pvt(Ltd) Pakistannot applicableReceived as gift sample.
Sodium HydroxideHoneywell, Germany38215Analytical grade
Span 80BDH Laboratories Ltd, UKMFCD00082107Analytical grade
Triplot SoftwareMS Excel spreadsheet developed by Tod ThompsonTriplot Ver. 4.1.2Analytical software (freely available)
Tween-80Sigma-Aldrich, GermanyP1754-500MLAnalytical grade
UV-Vis spectrophotometerDynamica, UKHalo DB-20Double beam spectrophotometer
Water BathMemmert, GermanyWNB 7Water batch for heating up to 70 °C

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