В течение последних 30 лет группа профессора Хён-Джун Ха изучала химию азиридина и развивала синтез азотсодержащих ценных молекул асимметричным образом. В этом визуальном эксперименте мы показываем здесь синтез карбоксилата энантиопуре азиридина-2 и его применение для синтеза биэмамида B, D и эпиалло-изомускариновых алкалоидов. Этот метод показывает получение как энантиопурного L-метанольного эфира 2R, так и 2S азиридина-2 карбоксилата в больших масштабах посредством селективного процесса кристаллизации.
В этом визуальном эксперименте мы показали получение энантиопуры азиридина-2 карбоксилата и его применение для синтеза биэмамида B, D и эпиалло-изомускариновых алкалоидов. Протокол в этой статье представляет собой простой метод получения неактивированных азиридинов в больших масштабах, который включает в себя простые этапы, такие как кристаллизация, фильтрация и колоночный хроматографический процесс. Начните с добавления 2, 3-дибромпропана L-метанольного эфира 1А и магнитного перемешивающего стержня в высушенную в духовке 250-миллилитровую колбу с двумя шейками круглого дна в атмосфере азота.
Используйте герметичный шприц, чтобы добавить 60 миллилитров безводного ацетонитрила в реакционную колбу. Затем охладите реакционную смесь при нуле градусов Цельсия на ледяной ванне и перемешивайте реакционную смесь в течение пяти минут. Добавьте карбонат калия в реакционную смесь при той же температуре и продолжайте помешивать в течение 30 минут.
Затем добавляют 2R-фенилэтиламин по каплям при комнатной температуре и дают реакционной смеси перемешиваться в течение 12 часов. Затем контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии, используя 9:1 объем по объему этилацетата гексана в качестве элюента. Как только реакция будет завершена, процедите смесь на фильтровальной бумаге и добавьте воду в органический фильтрат.
Экстрагируйте органический слой диэтиловым эфиром два раза, используя разделительную воронку. После сушки комбинированных органических экстрактов более 7,5 граммов безводного сульфата натрия сконцентрируйте органический экстракт в вакууме с помощью ротационного испарителя, чтобы получить сырую смесь диастереомерного хирального азиридина, содержащего оба изомера. Затем добавьте 8,7 г сырой смеси хирального азиридина L-метанольного эфира 1 в 70 миллилитрах метанола в высушенную в духовке 250-миллилитровую колбу с одним горловиной и круглым дном.
Затем разогрейте реакционную смесь до 70 градусов Цельсия с помощью ванны с горячей водой и охладите реакционную смесь при минус 10 градусах Цельсия до образования твердых кристаллов. Фильтруют твердое соединение над фильтровальной бумагой для получения 2,2 г эфира карбоксилата R, 1R, 2S, 5R, 2-изопропил 5-метил-циклогексила, 1R1 фенилэтилазиридина-2 и снова концентрируют раствор фильтрата в вакууме с помощью роторного испарителя. После растворения оставшейся реакционной смеси в 50 миллиметрах этанола повторно кристаллизуют при минус 10 градусах Цельсия для получения 1,2 г R, 1R, 2S, 5R 2-изопропил 5-метил-циклогексил-1R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилата и используют другой спирт-этанол так же, как и метанол в это время.
Затем отфильтруйте повторно кристаллизованный продукт на фильтровальной бумаге и сконцентрируйте оставшиеся сырые 5,3 грамма раствора фильтрата полностью в вакууме с помощью ротационного испарителя. Затем добавляют 50 миллилитров пентанового углеводородного растворителя, сохраняя оставшийся реакционный раствор при минус 15 градусах Цельсия и получают твердое соединение почти 1,9 г эфира карбоксилата S, 1R, 2S, 5R, 2-изопропил 5-метоциклогексил-1-фенилэтилазиридина-2 карбоксилатного эфира. Как только кристаллы будут готовы, снова сконцентрируйте раствор в вакууме с помощью ротационного испарителя и растворите его в 30 миллилитрах пентанового углеводородного растворителя.
Повторно кристаллизуют снова при минус 15 градусах Цельсия для получения 8 граммов S, 1R, 2S, 5R 2-изопропила, 5-метоциклогексила 1R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилатного эфира двух простых. Добавьте R, 1R, 2S, 5R, 2-изопропил 5-метоциклогексил 1R1 фенилэтилазиридин-2 карбоксилат и магнитный перемешивание в высушенную в духовке 25-миллилитровую колбу с двумя шейками круглого дна в атмосфере азота. Добавьте 1,8 миллилитра этанола в реакционную колбу с помощью герметичного шприца и перемешайте при комнатной температуре.
Затем добавляют карбонат калия и дают ему перемешиваться при комнатной температуре в течение двух дней и контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии. После завершения реакции процедите смесь на фильтровальной бумаге и добавьте воду в органический фильтрат. Используя разделительную воронку, дважды экстрагируйте органический слой дихлорметаном.
После сушки комбинированных органических экстрактов более трех граммов безводного сульфата натрия используйте ротационный испаритель для концентрации в вакууме. Затем очищают сырой продукт с помощью колоночной хроматографии нормальной фазы на силикагеле, чтобы получить чистый продукт R-этил-1 R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилата. Чтобы синтезировать азид-открытое соединение, переведите 500 миллиграммов хирального S-этил-этил1R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилата и магнитного перемешивания в высушенную в печи 50-миллилитровую, двухшейную колбу с круглым дном в открытой атмосфере.
Затем добавляют 50% водный этанол в реакционную смесь. После охлаждения реакционной смеси при нуле градусов Цельсия по каплям добавляют концентрированную серную кислоту для поддержания рН 4,0 и перемешивают в течение пяти минут. Далее добавляют азид натрия, перемешивая реакционную смесь в течение 10 минут при той же температуре, а затем нагревают при комнатной температуре.
Затем добавляют гексагидрат хлорида алюминия в качестве катализатора при комнатной температуре и дают помешиваться в течение дополнительных трех часов. Контролируют ход реакции с помощью тонкослойной хроматографии и гасят реакционную смесь двумя порциями по 20 миллилитров насыщенного бикарбоната натрия. Затем отфильтруйте сырую смесь на целитовой прокладке с этанолом и сконцентрируйте реакционную смесь в вакууме с помощью роторного испарителя.
Извлеките органический слой дихлорметана два раза, используя разделительную воронку. Высушите комбинированный органический слой более пяти граммов безводного сульфата натрия в течение пяти минут. Сконцентрируйте сырой органический слой в вакууме с помощью роторного испарителя, чтобы получить сырой азидный продукт.
Очистите сырой продукт с помощью колоночной хроматографии нормальной фазы на силикагеле путем элюирования 40% этилацетатом или гексаном, чтобы получить 490 миллиграммов азид-открытого соединения в виде вязкой жидкости. 2, 3-дибромпропан L-метиловый эфир и 1R-фенилэтиламин приводят к образованию диастереомерной смеси R, 1R, 2S, 5R, 2-изопропил 5-метоциклогексил 1R1 фенилэтилазиридина-2 карбойлата и S, 1R, 2S, 5R 2-изопропил 5-метоциклогексил-1R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилата. Метанол дает начало энантиопурным формам R, 1R, 2S, 5R, 2-изопропилметоциклогексила 1R1 фенилэтилазиридина-2 карбоксилата, а N-пентан дает начало S, 1R, 2S, 5R, 2-изопропил 5-метоциклогексил 1R1 фенилэтилазиридин-2 карбоксилат.
Переэтерификация с использованием карбоната магния или калия со спиртами, такими как метанол и этанол, дала соответствующий алкиловый эфир хиральных карбоксилатов азиридина-2 Региоселективное кольцевое открытие этил2S азиридина-2 карбоксилата через азид нуклеофил путем последовательных реакций приводит к общему синтезу биемамида В и биемамида D.Стереоселективная реакция мукайяма альдол хирального азиридина-2 карбоксилового альдегида и силиленолового эфира дают аддукт и его регио-и-и-регио-и-и-регио-и-ди стереоселективные превращения дали минус эпиалло-изомускарин. Нам удалось получить как энантиопурный метил, так и сложный эфир 2R и 2S азиридин-2 карбоксилатов в больших масштабах с помощью селективного процесса кристаллизации. После получения карбоксилатов энантиопура азиридина-2 здесь мы показали его применение для общего синтеза биэмамида B, D и эпиалло-изомускариновых алкалоидов.
