Этот протокол обеспечивает простой способ синтеза нового производного бора-ибупрофена с умеренным выходом в два этапа с использованием обычной настольной химии и без необходимости в перчаточном ящике, заполненном азотом. Тандемная кросс-связь и катализируемая медью работа протоколов оксилирования могут быть применены к различным альфа-замещенным и незамещенным производным стирола. Очистка бора-ибупрофена с помощью описанной водной терапии может быть затруднена.
Иногда следы и чистота остаются после очистки. При необходимости одна или несколько рекристаллизаций удалят эти следовые примеси. Начните синтезировать 4-изобутилстирол с помощью кросс-соединения Suzuki, добавив палладий, тетракистрифенилфосфин и безводный карбонат калия в 40-миллилитровый сцинтилляционный флакон, содержащий магнитную мешалку.
Запечатайте флакон крышкой для сброса давления и полностью герметизируйте пломбу флакона изолентой перед продувкой реакционной смеси аргоном в течение двух минут. Затем добавляют один бром-4-изобутилбензол во флакон, а затем безводный тетрагидрофуран, полученный из системы очистки растворителя с непрерывным потоком аргона, и начинают магнитное перемешивание. Затем добавьте в реакционную смесь деионизированную воду, спарзенную аргоном, и сложный эфир пинакола винилборной кислоты.
Продуйте реакционную смесь аргоном в течение пяти минут. После завершения продувки нагрейте реакционную смесь на горячей плите при температуре 85 градусов Цельсия в течение 24 часов. Чтобы обеспечить завершение реакции через 24 часа, удалите небольшую аликвоту из реакционной смеси.
Разбавьте его двумя миллилитрами дихлорметана, и проведите тонкослойную хроматографию с использованием гексана. После подтверждения расхода реагента TLC добавьте реакционную смесь в 125-миллилитровую разделительную воронку с последующим добавлением 30 миллилитров деионизированной воды. Теперь трижды проведите экстракцию с пятью миллилитрами дихлорметана и объедините органические экстракты в 125-миллилитровую колбу Эрленмайера.
Откажитесь от водного слоя. Переложите объединенные органические экстракты в разделительную воронку объемом 125 миллилитров и промойте ее 30 миллилитрами рассола. После переноса органического слоя в отдельную 125-миллилитровую колбу Эрленмайера смешайте ее с пятью граммами сульфата натрия и взбалтывайте колбу не менее 20 секунд.
Используйте воронку Бюхнера для вакуумной фильтрации раствора в 125-миллилитровую фильтрующую колбу. Сконцентрируйте фильтрат в 100-миллилитровой колбе с круглым дном, применяя вакуум до получения бледно-желтого вязкого масла. Чтобы получить чистый 4-изобутилстирол, очистите сырой продукт с помощью колоночной хроматографии, используя 100% гексан в качестве элюента.
Чтобы синтезировать бора-ибупрофен из 4-изобутилстирола, добавьте N, N дициклогексил-имидазолий хлорид и третичный бутоксид натрия в 40-миллилитровый сцинтилляционный флакон, содержащий магнитную мешалку. Закройте флакон герметичной перегородкой и сразу же продуйте его аргоном в течение пяти минут. Теперь, используя шприц, добавьте 20 миллилитров безводного и дегазированного тетрагидрофурана в сцинтилляционный флакон, содержащий смесь лиганда и основания.
Помешивайте полученный раствор еще 30 минут после продувки аргоном в течение пяти минут. Тем временем осторожно добавьте 119 миллиграммов хлорида меди в другой 40-миллилитровый сцинтилляционный флакон, содержащий магнитную мешалку. Запечатайте его герметичной перегородкой и сразу же продуйте флакон аргоном в течение пяти минут.
После перемешивания в течение 30 минут перелейте раствор лиганда во сцинтилляционный флакон, содержащий хлорид меди, под положительным потоком аргона. Полученный раствор перемешивают в течение одного часа для образования катализатора. В 500-миллилитровую колбу с круглым дном, содержащую магнитную мешалку, добавьте 5,08 грамма бис(пинаколато)дибора.
Правильно запечатайте колбу и добавьте в колбу 140 миллилитров ТГФ и 1,8 миллилитра 4-изобутилстирола перед продувкой аргоном в течение пяти минут. Затем немедленно продуйте колбу с круглым дном сухим углекислым газом. Медленно добавляйте в него раствор катализатора в течение примерно 30 секунд и продолжайте продувку сухим углекислым газом в течение 15 минут, прежде чем поддерживать реакцию при температуре окружающей среды в течение 16 часов.
По завершении реакции смесь концентрируют в течение 15-30 минут в вакууме, а затем подкисляют ее 30 миллилитрами 1-молярной водной соляной кислоты. Затем добавьте 50 миллилитров диэтилового эфира в подкисленную реакционную смесь и взбалтывайте раствор в течение 10 секунд, прежде чем перенести его в разделительную воронку объемом 500 миллилитров. Разделите органический и водный слои и добавьте водный слой в литровую колбу Erlenmyer.
Извлеките органический слой восемь раз с помощью 50 миллилитров насыщенного бикарбоната натрия и перенесите водные экстракты в отдельную литровую колбу Erlenmyer. Медленно и осторожно подкислите объединенный водный экстракт 12-молярной соляной кислотой и перенесите раствор в чистую сепараторную воронку объемом 500 миллилитров. Извлеките водный раствор восемь раз с 50 миллилитрами дихлорметана.
Переложите органические экстракты в чистую литровую колбу Erlenmyer, добавьте 50 граммов сульфата натрия в органический экстракт и вращайте колбу в течение 20 секунд. Затем отфильтруйте раствор через воронку Бюхнера и соберите его в чистую фильтрующую колбу объемом 1000 миллилитров, прежде чем перенести фильтрат в колбу с круглым дном, чтобы сконцентрировать его в вакууме. Растворите остаток в 10 миллилитрах гептана класса ВЭЖХ и храните его в морозильной камере при температуре 20 градусов Цельсия в течение ночи для получения чистого перекристаллизованного бора-ибупрофена.
Описанный протокол синтеза достоверно позволил получить 4-изобутилстирол с выходом 89%. В то время как выход для настольного синтеза бора-ибупрофена составил 59%, спектр протонного ЯМР 4-изобутилстирола показал расщепление AMX, сигнатуру монозамещенных производных стирола. Резонансы появились в виде дуплета при 5,17 ppm, другого дуплета при 5,69 ppm и дуплета дуплетов от 6,62 до 6,78 ppm.
Другой характерной особенностью был протон изобутилметана, появляющийся в виде нонета при концентрации от 2,37 до 2,52 ppm с соответствующими метильными группами при 0,89 ppm. Девять резонансов, наблюдаемых в спектре 13 С-ЯМР 4-изобутилстирола, также хорошо согласовывались с его структурой. Протон-ЯМР-спектр бора-ибупрофена показал характерную картину расщепления ABX.
Резонансы A и B выглядели как дуплет дублетов при 1,53 и 1,29 ppm, в то время как X-резонанс появился при 3,82 ppm. Спектр 13-C-ЯМР бора-ибупрофена показал широкий сигнал при 16 ppm, что указывает на квадруполярный расширенный углерод, связанный с бором. Другой значимый резонанс был при 180,8 ppm, что соответствует карбонильному углероду группы свободной карбоксильной кислоты.
Спектр 11-B-ЯМР показал один широкий резонанс при 33,4 ppm, что указывает на трехвалентный сложный эфир бора. Правильная герметизация сброса давления крышки флакона важна для предотвращения попадания воздуха или влаги. Кроме того, следует использовать достаточно чистый газообразный углекислый газ, в частности 99,8% или сухой костяк.
Этот метод обеспечивает доступ к уникальному бора-ибупрофену в аналогичных продуктах, которые теперь могут быть функционализированы с помощью карбоновой кислоты или функциональных групп бора.
