Bitki Benzeri Kinazların Hipomorfik Alelini Barındıran Mutant Bir Sıtma Parazitinde Telafi Edici Yolların Gelişimini Anlamak

İlaç direnci, sıtma ile mücadelede önemli bir zorluktur. Çalışmamızın amacı, esansiyel protein kinazların hipomorfik alelini içeren sıtma parazitlerinde kompanzasyon yolaklarını belirlemektir. Aynı anda iki kinazı hedeflemek, tek tek kinazlara karşı ilaç direnci geliştirmekten kaçınmak için daha iyi bir strateji olabilir.

CRISPR-Cas9 kullanılarak yapılan gen düzenleme, sıtma araştırmalarına derinden fayda sağladı ve alelik değişimler, endojen etiketleme, koşullu nakavt ve hedef genin yıkılması sırasında etkili oldu. İlaç direncinin moleküler mekanizması, hedef gen fonksiyonunun anlaşılması ve konak parazit etkileşiminin incelenmesi artık daha kolay incelenebilir. Mevcut deneysel zorluklar, plazmodyum genomunun yüksek zenginliği nedeniyle E.coli'de heterolog protein ekspresyonunu içerir.

Ek olarak, CRISPR-Cas9'un hedef etkisi veri yorumlamayı karmaşıklaştırmış ve hatalı sonuçlara yol açmıştır. Sıtma paraziti ile düşük transkripsiyon verimliliği, istenen genetik modifikasyonu oluşturmak için gereken süreyi artırır. Bulgularımız, sıtma parazitinde tek bir kinazın hedeflenmesinin diğer kinazların aşırı ekspresyonunun telafi edici bir şekilde ortaya çıkmasına neden olabileceğini düşündürmektedir.

Bu, adaptif direnç potansiyeli ve ikili kinaz inhibisyonunun bu adaptasyonu etkili bir şekilde önleyip önleyemeyeceği ve kombinasyon terapötik stratejileri için yollar açıp açamayacağı hakkında yeni bir soru ortaya çıkarmaktadır. Gelecekte, laboratuvarımız kimyasal genetik kullanarak sıtma parazitlerinin diğer temel protein kinazlarını hedefleyecektir. Mutant parazitlerde transkripsiyonel yeniden kablolama, bireysel kinazlara karşı ilaç direncinin gelişmesini önlemek için aynı anda hedeflenebilecek telafi edici yolların belirlenmesine yardımcı olacaktır.