فهم آثار تحفيز العصب المبهم عبر الأذن غير الغازية على تخطيط كهربية الدماغ و HRV

Summary

يوفر هذا البروتوكول معلومات حول كيفية تطبيق تحفيز العصب المبهم الأذني عبر الجلد (taVNS) في تجربة سريرية ، بما في ذلك المؤشرات الحيوية المحتملة مثل مقاييس EEG وتقلب معدل ضربات القلب (HRV) لقياس تأثير هذا العلاج على الجهاز العصبي اللاإرادي.

Abstract

أظهرت العديد من الدراسات نتائج واعدة لتحفيز العصب المبهم الأذني عبر الجلد (taVNS) في علاج الاضطرابات المختلفة. ومع ذلك ، لم تحقق أي دراسات ميكانيكية في تأثيرات الشبكة العصبية والجهاز العصبي اللاإرادي لهذه التقنية. تهدف هذه الدراسة إلى وصف كيفية تأثير taVNS على مقاييس EEG و HRV ومستويات الألم. تم توزيع الأشخاص الأصحاء بشكل عشوائي إلى مجموعتين: مجموعة taVNS النشطة ومجموعة taVNS الوهمية. تم تسجيل تخطيط كهربية الدماغ (EEG) وتقلب معدل ضربات القلب (HRV) عند خط الأساس ، 30 دقيقة ، وبعد 60 دقيقة من 30 هرتز ، 200-250 ميكرو ثانية taVNS ، أو التحفيز الوهمي ، وتم حساب الاختلافات بين المقاييس. فيما يتعلق بالإسقاطات المبهمية ، أظهرت بعض الدراسات دور العصب المبهم في تعديل نشاط الدماغ والنظام اللاإرادي ومسارات الألم. ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من البيانات لفهم آليات taVNS على هذه الأنظمة. في هذا السياق ، تقدم هذه الدراسة طرقا لتوفير بيانات لمناقشة أعمق حول الآثار الفسيولوجية لهذه التقنية ، والتي يمكن أن تساعد التحقيقات العلاجية المستقبلية في مختلف الحالات.

Introduction

تحفيز العصب المبهم عبر الأذن (taVNS) هو تقنية تعديل عصبي حديثة لا تتطلب جراحة وتستخدم جهاز تحفيز غير جراحي يوضع في محارة الأذن أو الزنمة. وبالتالي ، يمكن الوصول إليها بشكل أكثر أمانا للمرضى¹. في السنوات الأخيرة ، توسع مجال taVNS بسرعة ، مع التركيز بشكل أساسي على التجارب السريرية التي توضح المزايا العلاجية المحتملة لمختلف الحالات المرضية ، بما في ذلك الصرع والاكتئاب وطنين الأذن ومرض باركنسون وضعف تحمل الجلوكوز والفصام والرجفان الأذيني². هناك الكثير لمناقشته حول taVNS وتأثيراته على العمليات البيولوجية في الأنظمة المركزية والمحيطية. من الناحية المثالية ، قد تثبت العلامة البيولوجية أن الفرع الأذني للورم المبهم قد تم تحفيزه ، مما يؤثر على الهياكل داخل الجمجمة ويسمح للباحثين بتحليل كيفية تأثير taVNS على الوظيفة الفسيولوجية. ومع ذلك ، بدون علامة حيوية جديرة بالثقة ، ليس من السهل فهم ما تعنيه بيانات taVNS وكيفية تفسيرها بشكل فعال.

تخطيط كهربية الدماغ (EEG) هو أداة تصوير مشجعة لتوفير المؤشرات الحيوية ل taVNS. إنه نهج غير جراحي وموثوق وغير مكلف لقياس وقياس النشاط القشري ^3,4. بعد هذه العملية ، أجرت مجموعتنا مراجعة منهجية ، موضحة التفاصيل الأولية التي يمكن أن تؤثر على taVNS على النشاط القشري ، وخاصة زيادة نشاط طيف طاقة EEG في الترددات المنخفضة (دلتا وثيتا). ومع ذلك ، تم الكشف أيضا عن نتائج متنوعة في الترددات العالية (ألفا) والتغيرات في مكونات تخطيط موارد المؤسسات المبكرة المتعلقة بالمهام المثبطة. تم العثور على عدم تجانس كبير بين الدراسات. لذلك ، تعد الدراسات الأكثر تجانسا والأكثر أهمية والتخطيط الجيد ضرورية لتقديم استنتاجات أكثر قوة حول تأثيرات taVNS على نشاط الدماغ الذي تم قياسه بواسطة EEG³. يمكن أن يؤدي تقييم EEG أثناء taVNS إلى تقدم الأبحاث المستقبلية حول دمج التقنيتين لأداة تحفيز متنقلة ومغلقة الحلقة والمراقبة وغير الغازية للتأثير على نشاط تذبذب الدماغ⁴.

عدم تناسق ألفا ، الذي يقيم نشاط نطاق ألفا النسبي بين نصفي الكرة المخية ، خاصة عند الأقطاب الأمامية ، هو علامة حيوية EEG يتم بحثها بشكل متكرر. استخدمت الأدبيات السابقة هذه العلامة الحيوية لتحليل فرضية النهج^{والانسحاب 5,6} ، والتي تنص على أن الجانب الأمامي الأيمن من الدماغ مرتبط بسلوكيات الانسحاب. في المقابل ، يرتبط الجانب الأمامي الأيسر بسلوكيات النهج. نظرا لأن ألفا يرتبط بانخفاض نشاط الدماغ ، فإن الزيادة في ألفا على الجانب الأيسر من الدماغ تشير إلى انخفاض النشاط وقد تظهر نقصا في سلوك النهج. يساعد هذا المفهوم في تفسير بعض النتائج في شريط ألفا في نصف الكرة الأيسر في مرضى الاكتئاب⁷. بالإضافة إلى ذلك ، تسجل أقطاب EEG نشاط المجموعات العصبية ، وتفحص الاتصال الوظيفي (FC) أو التغيرات في شبكات الدماغ واسعة النطاق ، مثل شبكة الوضع الافتراضي (DMN) ^7,8.

بناء على ذلك ، يمكن استخدام تخطيط كهربية الدماغ الكمي لتقييم آثار taVNS على نشاط الدماغ. ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات لإثبات المقاييس والتأثيرات المحددة بشكل منهجي والتي من شأنها تسليط الضوء على التحفيز غير الجراحي من خلال الفرع الأذني للعصب المبهم.

محيطيا ، يتوسط العصب المبهم والجهاز العصبي الودي وظيفة القلب الانقباضية^{والكهربائية 9}. يعزز هذا التنظيم قدرة جهاز تنظيم ضربات القلب ويتحكم فيه من خلال المظاهر الفسيولوجية للجسم ، والمعروفة باسم إزالة استقطاب الجيوب الأنفية. يسجل تقلب معدل ضربات القلب (HRV) التغيرات لكل نبضة من إزالة استقطاب الجيوب الأنفية ، وبالتالي يصف التأثيرات المبهمية على العقدة الجيبية¹⁰ بشكل غير جراحي. بالنظر إلى هذه الوظيفة ، تم النظر إلى HRV ودراسته كعلامة حيوية بارزة لوظيفة القلب العصبي المرتبطة برفاهية الفرد واحتمال الإصابة بالأمراض والوفيات والإجهاد^11,12.

في سياق taVNS ، تم تسجيل HRV في العديد من التجارب ، ويعتقد أن التحفيز يعدل HRV^9،11،12. بالنظر إلى أن انخفاض HRV قد ارتبط باعتلال ووفيات الأمراض المختلفة من خلال آليات مثل الإفراط في نشاط الجهاز العصبي الودي ، والاستجابة الالتهابية ، والإجهاد التأكسدي ، يعتقد أن تعديل العصب المبهم ل taVNS يؤثر بشكل مباشر على HRV وتنظيم الجيوب الأنفية^13,14. في الواقع ، أشارت بعض التجارب بالفعل إلى أن taVNS يمكن أن يزيد من HRV في الأشخاص الأصحاء ، وبالتالي دعم هذه الفرضية^15,16. ومع ذلك ، لا تزال هناك حاجة لفهم ما إذا كانت معلمات taVNS المختلفة يمكن أن تؤثر على HRV بشكل مختلف.

حاليا ، لم تحقق أي دراسات ميكانيكية في تأثيرات الشبكة العصبية taVNS والجهاز العصبي اللاإرادي لهذه التقنية معا. لذلك ، يهدف هذا البروتوكول إلى تقييم كيفية تأثير taVNS على مقاييس EEG و HRV وتقييم سلامتها. بالإضافة إلى ذلك ، يهدف هذا أيضا إلى تحديد المتنبئين الذين يمكن أن يؤثروا على الاستجابة ل taVNS. يمكن أن يساعد فهم المتغيرات المرتبطة بالاستجابة ل taVNS في تصميم التجارب السريرية المستقبلية لتعظيم آثار هذا التدخل.

Protocol

تم تنفيذ جميع إجراءات الدراسة في مركز سبولدينغ للتعديل العصبي / مستشفى سبولدينغ كامبريدج. تم الحصول على الموافقة الأخلاقية لهذا البروتوكول من Mass General Brigham IRB (بروتوكول الرقم #: 2022P003200). تم الحصول على موافقة مستنيرة من جميع الأشخاص الذين يستخدمون منصة التقاط البيانات الإلكترونية البحثية المشفرة (REDCap) (انظر جدول المواد). رقم التسجيل التجريبي: NCT05801809.

1. اختيار الموضوع وفحصه

1. تحديد الموضوعات المحتملة من خلال عدة مصادر.
   ملاحظة: بالنسبة للدراسة الحالية ، تم تحديد الأشخاص من (1) النشرات في المناطق العامة عبر منطقة بوسطن لاند ، (2) إعلانات الإنترنت والصحف ، (3) الإعلانات المنشورة على وسائل النقل العام (The T) ، (4) عبر منصة الرالي بواسطة Mass General Brigham Research (انظر جدول المواد). تم اختيار أربعة وأربعين شخصا صحيا للدراسة الحالية.
2. اتصل بالموضوعات المؤهلة أو اطلب الإذن إلكترونيا للاتصال بهم لتقديم مزيد من المعلومات حول الدراسة.
3. عند نقطة الاتصال الأولى (عادة مكالمة هاتفية أو مكالمة Zoom Enterprise) ، يدير باحث مشارك في الدراسة استبيانا لفحص العلاقات العامة عبر الإنترنت. بمجرد اكتمال عملية الفرز المسبق عبر الإنترنت ، خذ المعلومات التي جمعها الباحث المشارك إلى الباحث الرئيسي للدراسة لمزيد من المراجعة لتأكيد الأهلية. بعد ذلك ، قم بتخزين البيانات التي تم الحصول عليها من الفحص المسبق في نظام أساسي مشفر قائم على الويب (REDCap ، انظر جدول المواد).
   1. قم بتضمين الأشخاص الذين تزيد أعمارهم عن 18 عاما وساذجين في التحفيز (taVNS).
   2. استبعاد النساء الحوامل ، ووجود حالات طبية ، ووجود أي موانع لتحفيز العصب المبهم عبر الأذن.

2. تفاصيل المعدات

1. استخدم جهاز تحفيز العصب المبهم الأذني عبر الجلد (taVNS) (الشكل 1) ، والذي يتكون من سماعة أذن (الشكل 2) مع أطراف أذن موصلة موضوعة على المحارة الأذنية للأذنين (الشكل 3).
2. قم بتوصيل الأقطاب الكهربائية بمحفز ، وأثناء التحفيز النشط ، قم بتحفيز كل من محارة الصنج للأذن عند 30 هرتز ، 200-250 ميكروثانية ، لمدة 60 دقيقة.
   ملاحظة: للحصول على التفاصيل التجارية للجهاز والملحقات ذات الصلة ، يرجى الاطلاع على جدول المواد.

3. إجراء taVNS

ملاحظة: يتكون البروتوكول من زيارتين: الزيارة 1 (الموافقة والفحص وجمع المعلومات الديموغرافية) والزيارة 2 (التقييمات والتدخل). يمكن العثور على تدفق الدراسة في الشكل 4.

1. في الزيارة 2 ، قم باختيار الموضوعات بشكل عشوائي لتلقي التدخل.
   ملاحظة: تتلقى المجموعة النشطة taVNS نشطة، وتتلقى المجموعة الوهمية taVNS وهمية.
2. أعمى الأشخاص وفريق التدخل (المحققون المشاركون / CO-Is الذين أجروا تدخل taVNS) ومقيمي النتائج (CO-Is الذين أجروا التقييمات أو حللوا البيانات) أثناء التجربة. تأكد من أن أحد الموظفين غير المشاركين سيولد تسلسل التخصيص ، ويغلق المظاريف ، ويعين الأفراد عشوائيا للتدخلات باستخدام أجهزة العرض الخارجية والمرئية المتطابقة التي تختلف حول ما إذا كانت نشطة (تيار نشط) أم لا (صورية) من قبل موظف آخر لا يشارك في جمع البيانات أو تحليلها.
3. جمع البيانات لهذه الدراسة من الموضوعات باستخدام نظام التقاط التنسيق الإلكتروني (REDCap). يتم عرض التقييمات التالية التي أجريت في الجدول 1.
4. عند وصول الموضوع ، قدم معلومات بخصوص الإجراء. أولا ، قم بتقييم مستويات الألم وتعديل الألم ، باستخدام المحفزات الحرارية على الساعد الأيمن لعتبة الألم ، والماء البارد لتعديل الألم المشروط (CPM) ، باتباع البروتوكول المعدل الذي اقترحه Granot¹⁷ و Nirl¹⁸.
   1. أولا ، حدد درجة حرارة اختبار الألم 60 (درجة الحرارة التي تثير تجربة الألم بحجم 60 على 60-100 NPS) عن طريق تطبيق ترمود بلتيير (انظر جدول المواد) على الساعد الأيمن للموضوعات وتقديم محفزات حرارية قصيرة (41-48 درجة مئوية) ، كل درجة حرارة تستمر لمدة 7 ثوان بدءا من الوقت الذي تصل فيه شدة التحفيز إلى درجة حرارة الوجهة.
   2. اطلب من الأشخاص تقييم مستوى شدة الألم باستخدام مقياس الألم العددي (NPS) الذي يتراوح من 0 = "لا ألم" إلى 100 = "أسوأ ألم يمكن تخيله".
   3. بمجرد تحديد درجة حرارة الألم 60 ، قم بإدارة حافز الاختبار عن طريق تطبيقه لمدة 30 ثانية عند درجة الحرارة هذه ، واطلب من الأشخاص تقييم مستويات شدة الألم لديهم 3 مرات: عند 10 ثوان و 20 ثانية و 30 ثانية بعد وصول الثيرمود إلى درجة حرارة الألم 60 (سيتم حساب متوسط درجات تصنيف الألم الثلاثة).
   4. بعد 5 دقائق من توصيل محفز الاختبار ، اغمر اليد اليسرى للموضوع في حمام من الماء على حرارة 10 درجات مئوية إلى 12 درجة مئوية لمدة 30 ثانية للمثير المشروط. بعد ذلك ، قم بتطبيق نفس درجة حرارة الألم 60 على الساعد الأيمن للموضوع (ستظل اليد اليسرى مغمورة) لمدة 30 ثانية واطلب مرة أخرى من الشخص تقييم مستويات شدة الألم 3 مرات بعد وصول الحرارة إلى درجة حرارة الألم 60: عند 10 ثوان و 20 ثانية و 30 ثانية.
      ملاحظة: سيتم حساب استجابة CPM (تعديل الألم المشروط) على أنها الفرق بين متوسط تصنيفات الألم من محفز الاختبار مطروحا منه متوسط درجات الألم أثناء التحفيز المشروط.
5. اطلب من الأشخاص وضع شاشة HRV (معروضة في الشكل 5 والشكل 6).
6. بعد ذلك ، قم بتقييم HRV الأساسي لمدة 5 دقائق (لتحليل التردد HF و LF و LF / HF ومقاييس المجالات الزمنية) مع الشاشة المتصلة بواسطة Bluetooth بجهاز لوحي.
7. قم بإعداد EEG المتصل بنظام كمبيوتر ، وابدأ التقييمات (الراحة والمتعلقة بالمهام) ، والتي تستمر حوالي 30 دقيقة.
8. بعد ذلك ، قم بإعداد جهاز taVNS.
   1. فحص وتنظيف مع وسادة الكحول 70 ٪ ، وإعداد جلد الأذن من الموضوع لوضع الأقطاب الكهربائية.
   2. بعد ذلك ، ضع المحلول الملحي على النصائح ، ضع الأقطاب الكهربائية على الأذن ، وابدأ التحفيز ، الذي يستمر 60 دقيقة.
9. عندما يصل taVNS إلى 30 دقيقة ، سجل HRV و EEG مرة أخرى لمدة 5 دقائق فقط.
10. بعد 60 دقيقة من التحفيز ، قم بتقييم موضوع EEG و HRV والألم ، وكرر إجراءات ما قبل المحاكمة (كما هو مذكور أدناه):
    1. قم بإجراء تقييم EEG و HRV ، والذي يستمر حوالي 30 دقيقة.
    2. قم بإجراء تقييم التكلفة لكل ألف ظهور باتباع الخطوة 3.4.
11. إجراء تقييمات بشأن الآثار الجانبية والتعب والمزاج.
12. أكمل الجلسة.

4. متابعة الإجراءات

1. بعد التوزيع العشوائي للمواضيع وإكمال جمع البيانات ، قم بإجراء تحليل البيانات³.

النتائج

أجرينا تحليلا وصفيا أوليا لأول موضوع عشوائي دون تعمية الدراسة. لهذا السبب ، فإن الأسلحة التي تم تخصيص هذا الموضوع لها غير معروفة. الموضوع الأول هو امرأة تبلغ من العمر 69 عاما ، غير إسبانية ، قوقازية ، حاصلة على شهادة جامعية ، ولم تبلغ عن أي حدث سلبي أثناء أو بعد جلسة التحفيز. يتم عرض البيانات ...

Discussion

يبرز تحفيز العصب المبهم عبر الأذن (taVNS) كوسيلة علاجية واعدة لمعالجة العديد من الحالات العصبية والنفسية. تشكل اضطرابات المزاج ، مثل الاكتئاب والقلق ، عبئا صحيا عالميا كبيرا ، خاصة بعد جائحة^{COVID-19 19}. أظهرت الدراسات الحديثة التي تستكشف taVNS القدرة على تخفيف الأعراض المرتبطة بهذه ال?...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Articulated arm	Electrical Geodesics, Inc.	20090645
Baby shampoo	Dynarex	1396
Charge Cable	NEURIVE Co.	HV12303003
Computer	Apple	YM92704U4PC
Condutive eartip	NEURIVE Co.	HV12303003
Earset	NEURIVE Co.	HV12303003
EEG 64-channel cap	Electrical Geodesics, Inc.	H11333
Heart rate sensor	Polar	M311370175396
Monitor	Dell	REVA01
Net Amps 300	Electrical Geodesics, Inc.	A09370244
Peltier thermode	Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)	Electrical Geodesics, Inc.	820127755
Rally	Mass General Brigham Research		online platform
Research Electronic Data Capture (REDCap)	Vanderbilt		web-based software platform
Thermosensory Stimulator	Medoc Ltd	1241
Transauricular vagus nerve stimulator	NEURIVE Co.	HV12303003