הבנת ההשפעות של גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי לא פולשני על EEG ו- HRV

Summary

פרוטוקול זה מספק מידע על אופן היישום של גירוי עצבי הואגוס אוריקולרי טרנסעורי (taVNS) בניסוי קליני, כולל סמנים ביולוגיים פוטנציאליים כגון מדדי EEG והשתנות קצב הלב (HRV) כדי למדוד את ההשפעה של טיפול זה על מערכת העצבים האוטונומית.

Abstract

מספר מחקרים הדגימו תוצאות מבטיחות של גירוי עצבי הואגוס אוריקולרי טרנסעורי (taVNS) בטיפול בהפרעות שונות; עם זאת, אף מחקר מכניסטי לא חקר את הרשת העצבית של טכניקה זו ואת ההשפעות של מערכת העצבים האוטונומית. מחקר זה נועד לתאר כיצד taVNS יכול להשפיע על מדדי EEG, HRV ורמות כאב. נבדקים בריאים חולקו באופן אקראי לשתי קבוצות: קבוצת taVNS הפעילה וקבוצת taVNS מזויפת. אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) והשתנות קצב הלב (HRV) נרשמו בנקודת ההתחלה, 30 דקות, ולאחר 60 דקות של 30 הרץ, 200-250 μs taVNS, או גירוי דמה, וחושבו ההבדלים בין המדדים. לגבי הקרנות ווגאליות, כמה מחקרים הדגימו את תפקידו של העצב התועה בוויסות פעילות המוח, המערכת האוטונומית ומסלולי הכאב. עם זאת, עדיין נדרשים נתונים נוספים כדי להבין את המנגנונים של taVNS במערכות אלה. בהקשר זה, מחקר זה מציג שיטות לספק נתונים לדיון מעמיק יותר על ההשפעות הפיזיולוגיות של טכניקה זו, אשר יכול לסייע בחקירות טיפוליות עתידיות במצבים שונים.

Introduction

גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי (taVNS) היא טכניקת נוירומודולציה עדכנית שאינה דורשת ניתוח ומשתמשת במכשיר גירוי לא פולשני הממוקם בקונצ'ה או בטרגוס של האוזן. כתוצאה מכך, הוא נגיש יותר ובטוח יותר עבור חולים¹. בשנים האחרונות תחום ה-taVNS התרחב במהירות, והתמקד בעיקר בניסויים קליניים המדגימים יתרונות טיפוליים פוטנציאליים למצבים פתולוגיים שונים, כולל אפילפסיה, דיכאון, טינטון, מחלת פרקינסון, פגיעה בסבילות לגלוקוז, סכיזופרניה ופרפור פרוזדורים². יש הרבה מה לדון על taVNS והשפעותיו על תהליכים ביולוגיים במערכות המרכזיות והפריפריאליות. באופן אידיאלי, סמן ביולוגי עשוי להדגים כי הענף האוריקולרי של הואגוס היה מגורה, השפיע על מבנים תוך גולגולתיים ומאפשר לחוקרים לנתח כיצד taVNS משפיע על תפקוד פיזיולוגי. עם זאת, ללא סמן ביולוגי אמין, לא קל להבין מה המשמעות של נתוני taVNS וכיצד לפרש אותם ביעילות.

אלקטרואנצפלוגרפיה (EEG) היא כלי הדמיה מעודד לספק סמנים ביולוגיים עבור taVNS. זוהי גישה לא פולשנית, אמינה וזולה למדוד ולכמת את פעילות קליפת המוח ^3,4. בעקבות תהליך זה, הקבוצה שלנו ביצעה סקירה שיטתית, והדגימה פרטים בסיסיים כי taVNS יכול להשפיע על פעילות קליפת המוח, בעיקר להגביר את פעילות ספקטרום הספק EEG בתדרים נמוכים יותר (דלתא ותטה). עם זאת, זוהו גם תוצאות מגוונות בתדרים גבוהים יותר (אלפא) ושינויים ברכיבי ERP מוקדמים הקשורים למשימות מעכבות. נמצאה הטרוגניות גבוהה בין המחקרים; לכן, מחקרים הומוגניים יותר, משמעותיים יותר ומתוכננים היטב חיוניים כדי להגיע למסקנות מוצקות יותר לגבי ההשפעות של taVNS על פעילות המוח שנמדדה על ידי EEG³. הערכת EEG במהלך taVNS יכולה לקדם מחקר עתידי על שילוב שתי הטכניקות לכלי נייד, לולאה סגורה, ניטור וגירוי לא פולשני כדי להשפיע על פעילות תנודות המוח⁴.

אסימטריה אלפא, המעריכה את פעילות פס אלפא היחסי בין ההמיספרות במוח, במיוחד באלקטרודות קדמיות, היא סמן ביולוגי EEG הנחקר לעתים קרובות. ספרות קודמת השתמשה בסמן ביולוגי זה כדי לנתח את השערת הגישה-נסיגה ^5,6, הגורסת כי הצד הקדמי הימני של המוח קשור להתנהגויות נסיגה. לעומת זאת, הצד הקדמי השמאלי קשור להתנהגויות גישה. מאחר שאלפא קשורה לפעילות מוחית נמוכה, עלייה באלפא בצד שמאל של המוח מצביעה על פעילות נמוכה יותר ועשויה להצביע על התנהגות לא מתקרבת. מושג זה מסייע להסביר כמה תוצאות בפס אלפא בהמיספרה השמאלית בחולים מדוכאים⁷. בנוסף, אלקטרודות EEG רושמות את הפעילות של אוכלוסיות נוירונים, ובוחנות קישוריות תפקודית (FC) או שינויים ברשתות מוח בקנה מידה גדול, כגון רשת ברירת המחדל (DMN)^7,8.

בהתבסס על כך, ניתן להשתמש באלקטרואנצפלוגרפיה כמותית כדי להעריך את ההשפעות של taVNS על פעילות המוח; עם זאת, נדרשים מחקרים נוספים כדי להדגים באופן שיטתי את המדדים וההשפעות הספציפיים שידגישו את הגירוי הלא פולשני דרך הענף האוריקולרי של העצב התועה.

מבחינה פריפרלית, העצב התועה ומערכת העצבים הסימפתטית מתווכים את התפקוד התכווץ והחשמלי של הלב⁹. ויסות זה מקדם את יכולת קוצב הלב ושולט בה באמצעות ביטויים פיזיולוגיים של הגוף, המכונים דפולריזציה של הסינוסים. השתנות קצב הלב (HRV) רושמת את השינויים בכל פעימה של דפולריזציה בסינוסים, ובכך מתארת באופן לא פולשני השפעות ווגליות על צומת סינוס¹⁰. בהינתן פונקציה זו, HRV נראה ונחקר כסמן ביולוגי בולט של תפקוד נוירו-לב הקשור לרווחתו של הפרט ולסבירות לתחלואה, תמותה ולחץ^11,12.

בהקשר של taVNS, HRV תועד בניסויים רבים, וגירוי נחשב לווסת HRV ^9,11,12. בהתחשב בכך שירידה ב- HRV קשורה לתחלואה ולתמותה של מחלות שונות באמצעות מנגנונים כגון פעילות יתר של מערכת העצבים הסימפתטית, תגובה דלקתית ועקה חמצונית, המודולציה העצבית הואגלית של taVNS נחשבת כמשפיעה ישירות על HRV ועל ויסות הסינוסים שלו^13,14. למעשה, כמה ניסויים כבר הצביעו על כך ש- taVNS יכול להגדיל את HRV בנבדקים בריאים, ובכך לתמוך בהשערה זו^15,16. עם זאת, עדיין יש צורך להבין טוב יותר אם פרמטרים שונים של taVNS יכולים להשפיע על HRV באופן שונה.

נכון לעכשיו, אין מחקרים מכניסטיים שחקרו את ההשפעות של הרשת העצבית taVNS ומערכת העצבים האוטונומית של טכניקה זו יחד. לכן, פרוטוקול זה נועד להעריך כיצד taVNS יכול להשפיע על מדדי EEG ו- HRV ולהעריך את בטיחותו. בנוסף, המטרה היא גם לזהות מנבאים שיכולים להשפיע על התגובה ל- taVNS. הבנת המשתנים הקשורים לתגובה ל- taVNS יכולה לסייע בתכנון ניסויים קליניים עתידיים כדי למקסם את ההשפעות של התערבות זו.

Protocol

כל הליכי המחקר בוצעו במרכז Spaulding Neuromodulation Center / Spaulding Cambridge Hospital. אישור אתי לפרוטוקול זה התקבל מ-Mass General Brigham IRB (Number Protocol #:2022P003200). הסכמה מדעת התקבלה מכל הנבדקים באמצעות פלטפורמת Research Electronic Data Capture (REDCap) המוצפנת (ראה טבלת חומרים). מספר רישום לניסיון: NCT05801809.

1. בחירת נושא וסינון

1. זהה נושאים פוטנציאליים על ידי מספר מקורות.
   הערה: במחקר הנוכחי, הנבדקים האנושיים זוהו מתוך (1) עלונים באזורים ציבוריים ברחבי אזור בוסטון-לנד, (2) פרסומות באינטרנט ובעיתונים, (3) פרסומות שפורסמו בתחבורה ציבורית (The T), (4) באמצעות פלטפורמת ראלי על ידי Mass General Brigham Research (ראה טבלת חומרים). ארבעים וארבעה נבדקים בריאים נבחרו למחקר הנוכחי.
2. צור קשר עם נבדקים מתאימים או בקש רשות באופן אלקטרוני ליצור איתם קשר כדי לספק מידע נוסף על המחקר.
3. בנקודת המגע הראשונה (בדרך כלל שיחת טלפון או שיחת זום אנטרפרייז), חוקר שותף למחקר מעביר שאלון מקוון לסינון יחסי ציבור. לאחר השלמת תהליך המיון המוקדם המקוון, קח את המידע שנאסף על ידי החוקר השותף ל- PI של המחקר לבדיקה נוספת כדי לאשר את הזכאות. לאחר מכן, אחסן את הנתונים שהתקבלו מהסינון המוקדם בפלטפורמה מוצפנת מבוססת אינטרנט (REDCap, ראה טבלת חומרים).
   1. כלול נבדקים מעל גיל 18 ותמימים לגירוי (taVNS).
   2. לא לכלול נשים בהריון, נוכחות של מצבים רפואיים, נוכחות של כל התווית נגד גירוי עצב vagus transauricular.

2. פרטי ציוד

1. השתמשו במכשיר לגירוי עצבי ואגוס אוריקולרי טרנסעורי (taVNS) (איור 1), שמורכב מאוזנייה (איור 2) עם קצוות אוזניים מוליכים שממוקמים על הקונצ'ה האוריקולרית של האוזניים (איור 3).
2. חבר את האלקטרודות למגרה, ובמהלך גירוי פעיל, לעורר את שני המצלתיים של auricular ב 30 הרץ, 200-250 μs, במשך 60 דקות.
   הערה: לפרטים המסחריים של המכשיר והאביזרים הקשורים, עיין בטבלת חומרים.

3. הליך taVNS

הערה: הפרוטוקול מורכב משני ביקורים: ביקור 1 (הסכמה, סינון ואיסוף מידע דמוגרפי), וביקור 2 (הערכות והתערבות). את זרימת המחקר ניתן למצוא באיור 4.

1. בביקור 2, חלקו באופן אקראי את הנבדקים לקבלת ההתערבות.
   הערה: הקבוצה הפעילה מקבלת taVNS פעיל, והקבוצה המזויפת מקבלת taVNS מזויף.
2. עיוורו את הנבדקים, צוות ההתערבות (חוקרים שותפים / CO-Is שביצעו את התערבות taVNS), ומעריכי תוצאות (CO-Is שביצעו את ההערכות או ניתחו את הנתונים) במהלך הניסוי. ודא שחבר צוות אחד שאינו מעורב ייצור את רצף ההקצאה, יאטום את המעטפות ויקצה באופן אקראי אנשים להתערבויות באמצעות מכשירים זהים חיצוניים וחזותיים הנבדלים זה מזה אם הם פעילים (זרם פעיל) או לא (דמה) על ידי חבר צוות אחר שאינו מעורב באיסוף או ניתוח נתונים.
3. אסוף את הנתונים עבור מחקר זה מנבדקים באמצעות מערכת לכידת פורמט אלקטרוני (REDCap). ההערכות הבאות שבוצעו מוצגות בטבלה 1.
4. כאשר הנושא מגיע, לספק מידע לגבי ההליך. ראשית, להעריך את רמות הכאב ואת אפנון הכאב, באמצעות גירויי חום באמה הימנית עבור סף הכאב, ומים קרים עבור אפנון כאב מותנה (CPM), בהתאם לפרוטוקול המותאם המוצע על ידי גרנות¹⁷ ונירל¹⁸.
   1. ראשית, קבע את טמפרטורת בדיקת כאב-60 (טמפרטורה המעוררת חווית כאב בעוצמה של 60 על 60-100 NPS) על ידי הפעלת תרמוד פלטייה (ראה טבלת חומרים) על האמה הימנית של הנבדקים וספק גירויי חום קצרים (41-48 מעלות צלזיוס), כל טמפרטורה נמשכת 7 שניות החל מרגע שעוצמת הגירוי מגיעה לטמפרטורת היעד.
   2. בקשו מהנבדקים לדרג את רמת עוצמת הכאב באמצעות סולם כאב מספרי (NPS) הנע בין 0 = "ללא כאב" ועד 100 = "הכאב הגרוע ביותר שניתן להעלות על הדעת".
   3. לאחר קביעת טמפרטורת הכאב-60, יש לבצע את גירוי הבדיקה על ידי יישום אותו הדבר במשך 30 שניות באותה טמפרטורה, ולבקש מהנבדקים לדרג את רמות עוצמת הכאב שלהם 3 פעמים: ב-10 שניות, 20 שניות ו-30 שניות לאחר שהתרמוד מגיע לטמפרטורת הכאב-60 (יחושבו הציונים הממוצעים של שלושת דירוגי הכאב).
   4. 5 דקות לאחר מתן גירוי הבדיקה, לטבול את יד שמאל של הנושא באמבט של מים להגדיר על 10 ° C עד 12 ° C במשך 30 שניות עבור גירוי מותנה. לאחר מכן, יש למרוח את אותה טמפרטורת כאב-60 על האמה הימנית של הנבדק (יד שמאל עדיין תהיה שקועה) במשך 30 שניות ושוב לבקש מהנבדק לדרג את רמות עוצמת הכאב שלו 3 פעמים לאחר שהתרמוד מגיע לטמפרטורת הכאב-60: ב-10 שניות, 20 שניות ו-30 שניות.
      הערה: תגובת CPM (אפנון כאב מותנה) תחושב כהפרש בין ממוצע דירוגי הכאב מגירוי הבדיקה פחות ממוצע דירוגי הכאב במהלך הגירוי המותנה.
5. בקשו מהנבדקים למקם צג HRV (מוצג באיור 5 ובאיור 6).
6. לאחר מכן, הערך HRV בסיסי במשך 5 דקות (כדי לנתח מדדי תדר HF, LF, LF/HF ותחומי זמן) הקלטה עם הצג המחובר באמצעות Bluetooth לטאבלט.
7. הגדירו את ה-EEG מחובר למערכת מחשב, והתחילו את ההערכות (במנוחה ובמשימה), שנמשכות כ-30 דקות.
8. לאחר מכן, הגדר את התקן ה- taVNS.
   1. בדקו, נקו עם פד 70% אלכוהול, והכינו את עור האוזן של הנבדק למיקום האלקטרודות.
   2. לאחר מכן, להחיל את הפתרון מלוחים על eatips, מניחים את האלקטרודות על האוזן, ולהתחיל את הגירוי, שנמשך 60 דקות.
9. כאשר ה-taVNS מגיע ל-30 דקות, הקלט שוב HRV ו-EEG למשך 5 דקות בלבד.
10. לאחר 60 דקות של גירוי, להעריך את הנושא עבור EEG, HRV, וכאב, ולחזור על הליכים לפני המשפט (כפי שהוזכר להלן):
    1. בצע הערכת EEG ו- HRV, שנמשכת כ -30 דקות.
    2. בצע הערכת CPM לאחר שלב 3.4.
11. לבצע הערכות לגבי תופעות לוואי, עייפות ומצב רוח.
12. השלם את ההפעלה.

4. הליכי מעקב

1. לאחר חלוקה אקראית של הנבדקים והשלמת איסוף הנתונים, בצע ניתוח נתונים³.

תוצאות

ביצענו ניתוח תיאורי ראשוני של הנבדק האקראי הראשון מבלי לסנוור את המחקר. מסיבה זו, לא ידוע לאיזה נשק הוקצה נושא זה. הנבדקת הראשונה היא אישה בת 69, לא היספנית, קווקזית, בעלת תואר אקדמי, שלא דיווחה על שום אירוע חריג במהלך או אחרי מפגש הגירוי. הנתונים הקליניים מוצגים בטבלה 2.

Discussion

גירוי עצבי הואגוס טרנסאוריקולרי (taVNS) מסתמן כאפיק טיפולי מבטיח לטיפול במספר מצבים נוירופסיכיאטריים. הפרעות במצב הרוח, כגון דיכאון וחרדה, מהוות נטל בריאותי עולמי משמעותי, במיוחד לאחר מגפת הקורונה¹⁹. מחקרים אחרונים שבדקו taVNS הראו פוטנציאל להקל על הסימפטומים הקשורים להפרעות אלה. ...

Materials

Name	Company	Catalog Number	Comments
Articulated arm	Electrical Geodesics, Inc.	20090645
Baby shampoo	Dynarex	1396
Charge Cable	NEURIVE Co.	HV12303003
Computer	Apple	YM92704U4PC
Condutive eartip	NEURIVE Co.	HV12303003
Earset	NEURIVE Co.	HV12303003
EEG 64-channel cap	Electrical Geodesics, Inc.	H11333
Heart rate sensor	Polar	M311370175396
Monitor	Dell	REVA01
Net Amps 300	Electrical Geodesics, Inc.	A09370244
Peltier thermode	Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)	Electrical Geodesics, Inc.	820127755
Rally	Mass General Brigham Research		online platform
Research Electronic Data Capture (REDCap)	Vanderbilt		web-based software platform
Thermosensory Stimulator	Medoc Ltd	1241
Transauricular vagus nerve stimulator	NEURIVE Co.	HV12303003