Non-İnvaziv Transauriküler Vagus Sinir Stimülasyonunun EEG ve HRV Üzerine Etkilerinin Anlaşılması

Özet

Bu protokol, bu tedavinin otonom sinir sistemi üzerindeki etkisini ölçmek için EEG metrikleri ve kalp atış hızı değişkenliği (HRV) gibi potansiyel biyobelirteçler de dahil olmak üzere bir klinik çalışmada transkutanöz auriküler vagus sinir stimülasyonunun (taVNS) nasıl uygulanacağı hakkında bilgi sağlar.

Özet

Çeşitli çalışmalar, çeşitli bozuklukların tedavisinde transkutanöz auriküler vagus sinir stimülasyonunun (taVNS) umut verici sonuçlarını göstermiştir; Bununla birlikte, bu tekniğin sinir ağı ve otonom sinir sistemi etkilerini araştıran hiçbir mekanik çalışma yoktur. Bu çalışma, taVNS'nin EEG metriklerini, HRV'yi ve ağrı düzeylerini nasıl etkileyebileceğini açıklamayı amaçlamaktadır. Sağlıklı denekler rastgele iki gruba ayrıldı: aktif taVNS grubu ve sahte taVNS grubu. Elektroensefalografi (EEG) ve Kalp Hızı Değişkenliği (HRV) başlangıçta, 30 dakika ve 60 dakika sonra 30 Hz, 200-250 μs taVNS veya sahte stimülasyon kaydedildi ve metrikler arasındaki farklar hesaplandı. Vagal projeksiyonlarla ilgili olarak, bazı çalışmalar vagus sinirinin beyin aktivitesini, otonomik sistemi ve ağrı yollarını modüle etmedeki rolünü göstermiştir. Bununla birlikte, bu sistemlerdeki taVNS mekanizmalarını anlamak için hala daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Bu bağlamda, bu çalışma, çeşitli durumlarda gelecekteki terapötik araştırmalara yardımcı olabilecek, bu tekniğin fizyolojik etkileri hakkında daha derin bir tartışma için veri sağlayacak yöntemler sunmaktadır.

Giriş

Transauriküler vagus sinir stimülasyonu (taVNS), ameliyat gerektirmeyen ve kulağın konka veya tragusuna yerleştirilen non-invaziv bir stimülasyon cihazı kullanan yeni bir nöromodülasyon tekniğidir. Sonuç olarak, hastalar için daha erişilebilir ve daha güvenlidir¹. Son yıllarda, taVNS alanı, öncelikle epilepsi, depresyon, kulak çınlaması, Parkinson hastalığı, bozulmuş glukoz toleransı, şizofreni ve atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere çeşitli patolojik durumlar için potansiyel terapötik avantajlar gösteren klinik çalışmalara odaklanarak hızla genişledi². TaVNS ve merkezi ve periferik sistemlerdeki biyolojik süreçler üzerindeki etkileri hakkında tartışılacak çok şey var. İdeal olarak, biyolojik bir belirteç, vagusun kulak dalının uyarıldığını, intrakraniyal yapıları etkilediğini ve araştırmacıların taVNS'nin fizyolojik işlevi nasıl etkilediğini analiz etmesine izin verdiğini gösterebilir. Bununla birlikte, güvenilir bir biyobelirteç olmadan, taVNS verilerinin ne anlama geldiğini ve bunların nasıl etkili bir şekilde yorumlanacağını anlamak kolay değildir.

Elektroensefalografi (EEG), taVNS için biyobelirteçler sağlamak için cesaret verici bir görüntüleme aracıdır. Kortikal aktiviteyi ölçmek ve ölçmek için invaziv olmayan, güvenilir, ucuz bir yaklaşımdır ^3,4. Bu süreci takiben, grubumuz sistematik bir inceleme yaptı ve taVNS'nin kortikal aktiviteyi etkileyebileceğini, esas olarak daha düşük frekanslarda (delta ve teta) EEG güç spektrumu aktivitesini artırabileceğini gösteren temel ayrıntıları gösterdi. Bununla birlikte, daha yüksek frekanslarda (alfa) çeşitli sonuçlar ve engelleyici görevlerle ilgili erken ERP bileşenlerinde değişiklikler de tespit edildi. Çalışmalar arasında yüksek heterojenlik bulundu; bu nedenle, taVNS'nin EEG³ ile ölçülen beyin aktivitesi üzerindeki etkileri hakkında daha sağlam sonuçlar çıkarmak için daha homojen, daha anlamlı ve iyi planlanmış çalışmalar gereklidir. TAVNS sırasında EEG'nin değerlendirilmesi, beyin salınım aktivitesini etkilemek için mobil, kapalı döngü, izleme ve non-invaziv bir stimülasyon aracı için iki tekniğin entegre edilmesine ilişkin gelecekteki araştırmaları ilerletebilir⁴.

Beyin hemisferleri arasındaki, özellikle frontal elektrotlardaki göreceli alfa bandı aktivitesini değerlendiren alfa asimetrisi, sıklıkla araştırılan bir EEG biyobelirtecidir. Önceki literatür, beynin sağ ön tarafının geri çekilme davranışlarıyla ilişkili olduğunu savunan yaklaşma-geri çekilme hipotezini ^5,6 analiz etmek için bu biyobelirteci kullanmıştır. Buna karşılık, sol ön taraf yaklaşma davranışları ile ilişkilidir. Alfa düşük beyin aktivitesi ile ilişkili olduğundan, beynin sol tarafındaki alfa artışı daha düşük aktiviteye işaret eder ve yaklaşım davranışı eksikliği gösterebilir. Bu kavram, depresif hastalarda sol hemisferdeki alfa bandındaki bazı sonuçları açıklamaya yardımcı olur⁷. Ek olarak, EEG elektrotları, Fonksiyonel Bağlanabilirliği (FC) veya varsayılan mod ağı (DMN) gibi büyük ölçekli beyin ağlarındaki değişiklikleri inceleyerek nöronal popülasyonların aktivitesini ^kaydeder7,8.

Buna dayanarak, taVNS'nin beyin aktivitesi üzerindeki etkilerini değerlendirmek için kantitatif elektroensefalografi kullanılabilir; Bununla birlikte, vagus sinirinin kulak dalı yoluyla non-invaziv stimülasyonu vurgulayacak spesifik ölçümleri ve etkileri sistematik olarak göstermek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

Periferik olarak, vagus siniri ve sempatik sinir sistemi kalbin kasılma ve elektriksel fonksiyonuna aracılık eder⁹. Bu düzenleme, kalbin kalp pili yeteneğini teşvik eder ve sinüs depolarizasyonları olarak bilinen vücudun fizyolojik belirtileri yoluyla kontrol eder. Kalp atış hızı değişkenliği (HRV), sinüs depolarizasyonunun atım başına değişikliklerini kaydeder, böylece sinüs düğümü¹⁰ üzerindeki vagal etkileri non-invaziv olarak tanımlar. Bu işlev göz önüne alındığında, HRV, bireyin refahı ve morbidite, mortalite ve stres olasılığı ile ilişkili belirgin bir nörokardiyak fonksiyon biyobelirteç olarak görülmüş ve incelenmiştir^11,12.

TaVNS bağlamında, HRV birçok çalışmada kaydedilmiştir ve stimülasyonun HRV 9,11,12'yi modüle ettiği düşünülmüştür. Azalmış HRV'nin sempatik sinir sisteminin aşırı aktivitesi, inflamatuar yanıt ve oksidatif stres gibi mekanizmalar yoluyla farklı hastalıkların morbidite ve mortalitesi ile ilişkili olduğu göz önüne alındığında, taVNS'nin vagal sinir modülasyonunun HRV'yi ve sinüs regülasyonunu doğrudan etkilediği düşünülmektedir^13,14. Aslında, bazı çalışmalar taVNS'nin sağlıklı kişilerde HRV'yi artırabileceğini göstermiştir ve böylece bu hipotezi desteklemektedir^15,16. Bununla birlikte, farklı taVNS parametrelerinin HRV'yi farklı şekilde etkileyip etkilemediğini daha iyi anlamaya ihtiyaç vardır.

Şu anda, bu tekniğin taVNS sinir ağı ve otonom sinir sistemi etkilerini birlikte araştıran hiçbir mekanik çalışma yoktur. Bu nedenle, bu protokol, taVNS'nin EEG metriklerini ve HRV'yi nasıl etkileyebileceğini değerlendirmeyi ve güvenliğini değerlendirmeyi amaçlamaktadır. Ek olarak, bu aynı zamanda taVNS'ye yanıtı etkileyebilecek öngörücüleri tanımlamayı da amaçlar. TaVNS'ye verilen yanıtla ilişkili değişkenleri anlamak, bu müdahalenin etkilerini en üst düzeye çıkarmak için gelecekteki klinik çalışmaların tasarlanmasına yardımcı olabilir.

Protokol

Tüm çalışma prosedürleri Spaulding Nöromodülasyon Merkezi/Spaulding Cambridge Hastanesi'nde gerçekleştirildi. Bu protokol için etik onay Mass General Brigham IRB'den alınmıştır (Sayı Protokolü #:2022P003200). Şifreli Araştırma Elektronik Veri Yakalama (REDCap) platformu kullanılarak tüm deneklerden bilgilendirilmiş onam alındı (bkz. Deneme kayıt numarası: NCT05801809.

1. Konu seçimi ve gösterimi

1. Potansiyel konuları çeşitli kaynaklarla tanımlayın.
   NOT: Bu çalışma için, insan denekler (1) Boston-land bölgesindeki halka açık alanlardaki el ilanlarından, (2) internet ve gazete reklamlarından, (3) toplu taşıma araçlarında yayınlanan reklamlardan (T), (4) Mass General Brigham Research tarafından Rally platformu aracılığıyla tanımlanmıştır (bkz. Bu çalışma için kırk dört sağlıklı denek seçildi.
2. Çalışma hakkında daha fazla bilgi sağlamak için uygun deneklerle iletişime geçin veya onlarla iletişim kurmak için elektronik olarak izin isteyin.
3. İlk temas noktasında (genellikle bir telefon görüşmesi veya Zoom Enterprise araması), bir çalışma ortak araştırmacısı çevrimiçi bir pr tarama anketi yönetir. Çevrimiçi ön tarama süreci tamamlandıktan sonra, uygunluğu doğrulamak için daha fazla inceleme için ortak araştırmacı tarafından toplanan bilgileri çalışmanın PI'sine götürün. Ardından, ön taramadan elde edilen verileri şifreli bir web tabanlı platformda saklayın (REDCap, bkz.
   1. 18 yaşından büyük ve stimülasyona (taVNS) saf olan denekleri dahil edin.
   2. Hamile kadınları, tıbbi durumların varlığını ve transauriküler vagus sinir stimülasyonuna herhangi bir kontrendikasyonun varlığını hariç tutun.

2. Ekipman detayları

1. Transkutanöz Auriküler Vagus Sinir Stimülasyonu (taVNS) cihazı (Şekil 1), kulakların kulak etlerine yerleştirilmiş iletken kulak uçları ile bir kulaklıktan (Şekil 2) oluşur (Şekil 3).
2. Elektrotları bir stimülatöre bağlayın ve aktif stimülasyon sırasında, kulak kepçesinin her iki zil etini de 60 dakika boyunca 30 Hz, 200-250 μs'de uyarın.
   NOT: Cihazın ve ilgili aksesuarların ticari detayları için lütfen Malzeme Tablosuna bakın.

3. taVNS prosedürü

NOT: Protokol iki ziyaretten oluşmaktadır: Ziyaret 1 (onay, tarama ve demografik bilgilerin toplanması) ve Ziyaret 2 (değerlendirmeler ve müdahale). Çalışmanın akışı Şekil 4'te bulunabilir.

1. Ziyaret 2'de, müdahaleyi alacak denekleri rastgele hale getirin.
   NOT: Aktif grup aktif taVNS alır ve sahte grup sahte taVNS alır.
2. Deneme sırasında denekleri, müdahale ekibini (taVNS müdahalesini gerçekleştiren yardımcı araştırmacılar / CO-I'ler) ve sonuç değerlendiricilerini (değerlendirmeleri gerçekleştiren veya verileri analiz eden CO-I'ler) kör edin. Görevde olmayan bir personel üyesinin tahsis sırasını oluşturmasını, zarfları mühürlemesini ve veri toplama veya analizinde yer almayan başka bir personel üyesinin aktif olup olmadıklarına (sahte) göre farklılık gösteren dış ve görsel ekranlı özdeş cihazları kullanarak bireyleri müdahalelere rastgele atamasını sağlamalıdır.
3. Bu çalışma için verileri bir elektronik format yakalama sistemi (REDCap) kullanarak deneklerden toplayın. Gerçekleştirilen aşağıdaki değerlendirmeler Tablo 1'de gösterilmektedir.
4. Konu geldiğinde, prosedürle ilgili bilgi verin. İlk olarak, Granot¹⁷ ve Nirl¹⁸ tarafından önerilen uyarlanmış protokolü izleyerek, ağrı eşiği için sağ önkolda ısı uyaranları ve Koşullu Ağrı Modülasyonu (CPM) için soğuk su kullanarak ağrı seviyelerini ve ağrı modülasyonunu değerlendirin.
   1. İlk olarak, deneklerin sağ ön koluna bir Peltier termod (Malzeme Tablosuna bakınız) uygulayarak ağrı-60 test sıcaklığını (60-100 NPS'de 60 büyüklüğünde ağrı deneyimini başlatan sıcaklık) belirleyin ve kısa ısı uyaranları (41-48 °C) verin, her sıcaklık uyaran yoğunluğunun hedef sıcaklığa ulaştığı andan itibaren 7 saniye sürer.
   2. Deneklerden, 0 = ''ağrı yok'' ile 100 = ''hayal edilebilecek en kötü ağrı'' arasında değişen sayısal bir ağrı ölçeği (NPS) kullanarak ağrı yoğunluğu seviyesini derecelendirmelerini isteyin.
   3. Ağrı-60 sıcaklığı belirlendikten sonra, bu sıcaklıkta 30 saniye boyunca aynısını uygulayarak test uyaranını uygulayın ve deneklerden ağrı yoğunluğu seviyelerini 3 kez derecelendirmelerini isteyin: termot ağrı-60 sıcaklığına ulaştıktan 10 s, 20 s ve 30 s sonra (üç ağrı derecesinin ortalama puanları hesaplanacaktır).
   4. Test uyaranını verdikten 5 dakika sonra, deneğin sol elini, koşullu uyaran için 30 saniye boyunca 10 °C ila 12 °C'ye ayarlanmış bir su banyosuna daldırın. Daha sonra, aynı pain-60 sıcaklığını deneğin sağ ön koluna (sol el hala daldırılmış olacaktır) 30 saniye boyunca uygulayın ve termot ağrı-60 sıcaklığına ulaştıktan sonra denekten ağrı yoğunluğu seviyelerini 3 kez derecelendirmesini isteyin: 10 sn, 20 saniye ve 30 saniyede.
      NOT: CPM (Koşullu Ağrı Modülasyonu) yanıtı, test uyaranından alınan ağrı derecelendirmelerinin ortalaması ile koşullu uyaran sırasındaki ağrı derecelendirmelerinin ortalaması arasındaki fark olarak hesaplanacaktır.
5. Deneklerden bir HRV monitörü yerleştirmelerini isteyin ( Şekil 5 ve Şekil 6'da gösterilmiştir).
6. Ardından, Bluetooth ile bir tablete bağlı monitörle 5 dakika boyunca (frekans HF, LF, LF/HF ve zaman alanları ölçümlerini analiz etmek için) temel HRV'yi değerlendirin.
7. EEG'yi bir bilgisayar sistemine bağlı olarak ayarlayın ve yaklaşık 30 dakika süren değerlendirmelere (dinlenme ve görevle ilgili) başlayın.
8. Ardından, taVNS cihazını kurun.
   1. İnceleyin, %70 alkollü ped ile temizleyin ve elektrotları yerleştirmek için deneğin kulak derisini hazırlayın.
   2. Daha sonra, salin solüsyonunu eatips'e uygulayın, elektrotları kulağın üzerine yerleştirin ve 60 dakika süren stimülasyonu başlatın.
9. taVNS 30 dakikaya ulaştığında, HRV ve EEG'yi yalnızca 5 dakika boyunca tekrar kaydedin.
10. 60 dakikalık stimülasyondan sonra, konuyu EEG, HRV ve ağrı açısından değerlendirin ve deneme öncesi prosedürleri tekrarlayın (aşağıda belirtildiği gibi):
    1. Yaklaşık 30 dakika süren EEG ve HRV değerlendirmesi yapın.
    2. Adım 3.4'ü izleyerek BGBM değerlendirmesini gerçekleştirin.
11. Yan etkiler, yorgunluk ve ruh hali ile ilgili değerlendirmeler yapın.
12. Oturumu tamamlayın.

4. Takip prosedürleri

1. Denekleri rastgele hale getirdikten ve veri toplamayı tamamladıktan sonra veri analizi yapın³.

Sonuçlar

Çalışmayı körleştirmeden ilk randomize deneğin ön tanımlayıcı analizini gerçekleştirdik. Bu nedenle bu konunun hangi kollara tahsis edildiği bilinmemektedir. İlk denek, stimülasyon seansı sırasında veya sonrasında herhangi bir olumsuz olay bildirmeyen, üniversite diplomasına sahip, Hispanik olmayan, Kafkasyalı 69 yaşında bir kadındır. Klinik veriler Tablo 2'de gösterilmektedir.

Ayrıca, teta, alfa ve beta bantları için dinlenme durumu EEG'sinde ba...

Tartışmalar

Transauriküler Vagus Sinir Stimülasyonu (taVNS), çeşitli nöropsikiyatrik durumları ele almak için umut verici bir terapötik yol olarak ortaya çıkmaktadır. Depresyon ve anksiyete gibi duygudurum bozuklukları, özellikle COVID-19 pandemisinden sonra önemli bir küresel sağlık yükü^{oluşturmaktadır19}. TaVNS'yi araştıran son çalışmalar, bu bozukluklarla ilişkili semptomları hafifletme potansiyeli göstermiştir.

Vagus siniri, beyin-bağırsak ekseni...

Malzemeler

Name	Company	Catalog Number	Comments
Articulated arm	Electrical Geodesics, Inc.	20090645
Baby shampoo	Dynarex	1396
Charge Cable	NEURIVE Co.	HV12303003
Computer	Apple	YM92704U4PC
Condutive eartip	NEURIVE Co.	HV12303003
Earset	NEURIVE Co.	HV12303003
EEG 64-channel cap	Electrical Geodesics, Inc.	H11333
Heart rate sensor	Polar	M311370175396
Monitor	Dell	REVA01
Net Amps 300	Electrical Geodesics, Inc.	A09370244
Peltier thermode	Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)	Electrical Geodesics, Inc.	820127755
Rally	Mass General Brigham Research		online platform
Research Electronic Data Capture (REDCap)	Vanderbilt		web-based software platform
Thermosensory Stimulator	Medoc Ltd	1241
Transauricular vagus nerve stimulator	NEURIVE Co.	HV12303003