Понимание влияния неинвазивной трансаурикулярной стимуляции блуждающего нерва на ЭЭГ и ВСР

Резюме

Этот протокол предоставляет информацию о том, как применять чрескожную стимуляцию ушных блуждающих нервов (taVNS) в клинических испытаниях, включая потенциальные биомаркеры, такие как метрики ЭЭГ и вариабельность сердечного ритма (ВСР), для измерения влияния этого лечения на вегетативную нервную систему.

Аннотация

Несколько исследований продемонстрировали многообещающие результаты чрескожной стимуляции блуждающего нерва ушной раковины (taVNS) в лечении различных заболеваний; Тем не менее, ни одно механистическое исследование не изучало эффекты нейронной сети и вегетативной нервной системы этого метода. Это исследование направлено на то, чтобы описать, как taVNS может влиять на показатели ЭЭГ, ВСР и уровень боли. Здоровые испытуемые были случайным образом разделены на две группы: активную группу taVNS и группу фиктивного taVNS. Электроэнцефалография (ЭЭГ) и вариабельность сердечного ритма (ВСР) регистрировались на исходном уровне, через 30 мин, и через 60 мин 30 Гц, 200-250 мкс taVNS, или фиктивной стимуляции, и рассчитывали различия между показателями. Что касается проекций блуждающего нерва, некоторые исследования продемонстрировали роль блуждающего нерва в модуляции активности мозга, вегетативной системы и болевых путей. Тем не менее, все еще необходимо больше данных, чтобы понять механизмы taVNS в этих системах. В этом контексте в данном исследовании представлены методы, позволяющие получить данные для более глубокого обсуждения физиологических эффектов этого метода, что может помочь в будущих терапевтических исследованиях при различных состояниях.

Введение

Трансаурикулярная стимуляция блуждающего нерва (taVNS) — это новейший метод нейромодуляции, который не требует хирургического вмешательства и использует неинвазивное устройство стимуляции, размещенное на раковине или козелке уха. Следовательно, это доступнее и безопаснее для пациентов¹. В последние годы область taVNS быстро расширялась, в первую очередь сосредоточившись на клинических испытаниях, демонстрирующих потенциальные терапевтические преимущества при различных патологических состояниях, включая эпилепсию, депрессию, шум в ушах, болезнь Паркинсона, нарушение толерантности к глюкозе, шизофрению и фибрилляцию предсердий. Можно много говорить о taVNS и его влиянии на биологические процессы в центральных и периферических системах. В идеале, биологический маркер должен продемонстрировать, что аурикулярная ветвь блуждающего нерва была стимулирована, что влияет на внутричерепные структуры и позволяет исследователям анализировать, как taVNS влияет на физиологическую функцию. Тем не менее, без надежного биомаркера нелегко понять, что означают данные taVNS и как их эффективно интерпретировать.

Электроэнцефалография (ЭЭГ) является стимулирующим инструментом визуализации для получения биомаркеров taVNS. Это неинвазивный, надежный, недорогой подход к измерению и количественной оценке активности коры головного мозга ^3,4. После этого процесса наша группа провела систематический обзор, продемонстрировав элементарные детали того, что taVNS может влиять на активность коры головного мозга, в основном увеличивая активность спектра мощности ЭЭГ на более низких частотах (дельта и тета). Тем не менее, также были обнаружены различные результаты в более высоких частотах (альфа) и изменения в ранних компонентах ERP, связанных с ингибирующими задачами. Выявлена высокая гетерогенность между исследованиями; поэтому необходимы более однородные, более значимые и хорошо спланированные исследования, чтобы сделать более надежные выводы о влиянии taVNS на активность мозга, измеряемую с помощью ЭЭГ³. Оценка ЭЭГ во время taVNS может продвинуть будущие исследования по интеграции двух методов для мобильного, замкнутого контура, мониторинга и неинвазивного инструмента стимуляции, влияющего на колебательную^{активность мозга}.

Альфа-асимметрия, которая оценивает относительную активность альфа-полосы между полушариями мозга, особенно на фронтальных электродах, является часто исследуемым биомаркером ЭЭГ. В предыдущей литературе этот биомаркер использовался для анализа гипотезы «подход-уход» ^5,6, которая гласит, что правая лобная сторона мозга связана с абстинентным поведением. Напротив, левая лобная сторона связана с поведением при приближении. Поскольку альфа связана с низкой мозговой активностью, увеличение альфа в левой части мозга предполагает более низкую активность и может свидетельствовать об отсутствии поведения приближения. Эта концепция помогает объяснить некоторые результаты в альфа-полосе в левом полушарии у пациентов с депрессией⁷. Кроме того, электроды ЭЭГ регистрируют активность нейронных популяций, исследуя функциональную связность (ФК) или изменения в крупномасштабных сетях мозга, таких как сеть стандартного режима (DMN)^7,8.

Исходя из этого, количественная электроэнцефалография может быть использована для оценки влияния taVNS на активность мозга; Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы систематически демонстрировать конкретные показатели и эффекты, которые выделяли бы неинвазивную стимуляцию через аурикулярную ветвь блуждающего нерва.

Периферически блуждающий нерв и симпатическая нервная система опосредуют сократительную и электрическую функцию сердца⁹. Эта регуляция способствует способности сердца к кардиостимулятору и контролирует ее через физиологические проявления тела, известные как деполяризация синуса. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) регистрирует изменения за такт деполяризации синуса, тем самым неинвазивно описывая влияния блуждающего нерва на синусовый узел¹⁰. Учитывая эту функцию, ВСР рассматривалась и изучалась как важный биомаркер нейрокардиальной функции, связанный с благополучием человека и вероятностью заболеваемости, смертности и стресса^11,12.

В контексте taVNS ВСР регистрировалась во многих исследованиях, и считалось, что стимуляция модулирует ВСР ^9,11,12. Учитывая, что снижение ВСР связано с заболеваемостью и смертностью от различных заболеваний через такие механизмы, как гиперактивность симпатической нервной системы, воспалительная реакция и окислительный стресс, считается, что модуляция блуждающего нерва taVNS напрямую влияет на ВСР и ее синусовую регуляцию^13,14. На самом деле, некоторые исследования уже показали, что taVNS может увеличивать ВСР у здоровых субъектов, тем самым подтверждая эту гипотезу^. Тем не менее, все еще существует необходимость в более глубоком понимании того, могут ли различные параметры taVNS по-разному влиять на ВСР.

В настоящее время ни одно механистическое исследование не изучало эффекты нейронной сети taVNS и вегетативной нервной системы этого метода вместе. Таким образом, данный протокол направлен на то, чтобы оценить, как taVNS может влиять на показатели ЭЭГ и ВСР, а также оценить его безопасность. Кроме того, это также направлено на выявление предикторов, которые могут влиять на реакцию на taVNS. Понимание переменных, связанных с ответом на taVNS, может помочь в планировании будущих клинических испытаний для максимизации эффектов этого вмешательства.

протокол

Все исследуемые процедуры были проведены в Центре нейромодуляции Сполдинга/Кембриджской больнице Сполдинга. Этическое одобрение этого протокола было получено от Mass General Brigham IRB (Number Protocol #:2022P003200). Информированное согласие было получено от всех субъектов с помощью зашифрованной платформы Research Electronic Data Capture (REDCap) (см. Таблицу материалов). Регистрационный номер испытания: NCT05801809.

1. Выбор и скрининг объектов

1. Определите потенциальные объекты по нескольким источникам.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Для настоящего исследования люди были идентифицированы по (1) листовкам в общественных местах по всему Бостонскому региону, (2) рекламе в Интернете и газетах, (3) рекламе, размещенной в общественном транспорте (The T), (4) через платформу Rally от Mass General Brigham Research (см. Таблицу материалов). Сорок четыре здоровых субъекта были отобраны для участия в настоящем исследовании.
2. Свяжитесь с соответствующими критериями субъектами или попросите разрешения связаться с ними в электронном виде и предоставить дополнительную информацию об исследовании.
3. В первой точке контакта (обычно это телефонный звонок или звонок в Zoom Enterprise) соавтор исследования проводит онлайн-опросник. После завершения процесса предварительного онлайн-скрининга передайте информацию, собранную соисследователем, руководителю исследования для дальнейшего изучения и подтверждения соответствия критериям исследования. Затем сохраните данные, полученные в ходе предварительного скрининга, на зашифрованной веб-платформе (REDCap, см. Таблицу материалов).
   1. Включайте субъектов старше 18 лет и невосприимчивых к стимуляции (taVNS).
   2. Исключите беременных женщин, наличие медицинских показаний, а также наличие каких-либо противопоказаний к стимуляции трансаурикулярного блуждающего нерва.

2. Детали оборудования

1. Используйте аппарат для чрескожной стимуляции ушного блуждающего нерва (taVNS) (Рисунок 1), который состоит из серьгового наушника (Рисунок 2) с проводящими ушными вкладышами, размещенными на ушных раковинах ушных раковин (Рисунок 3).
2. Подключите электроды к стимулятору, и во время активной стимуляции стимулируйте обе цимбальные раковины ушной раковины на частоте 30 Гц, 200-250 μс, в течение 60 минут.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Для получения коммерческой информации об устройстве и соответствующих аксессуарах, пожалуйста, ознакомьтесь с Таблицей материалов.

3. Процедура taVNS

ПРИМЕЧАНИЕ: Протокол состоит из двух визитов: Визит 1 (согласие, скрининг и сбор демографической информации) и Визит 2 (оценка и вмешательство). Ход исследования можно найти на рисунке 4.

1. Во время визита 2 рандомизируйте субъектов для проведения вмешательства.
   ПРИМЕЧАНИЕ: Активная группа получает активные taVNS, а фиктивная группа получает фиктивные taVNS.
2. Ослепите субъектов, группу вмешательства (соисследователей / СО, которые проводили вмешательство taVNS) и оценщиков результатов (СО, которые проводили оценку или анализировали данные) во время исследования. Убедитесь, что один неучаствующий сотрудник будет составлять последовательность распределения, запечатывать конверты и случайным образом назначать отдельных сотрудников для проведения мероприятий с использованием внешних и визуальных дисплеев идентичных устройств, которые различаются в зависимости от того, являются ли они активными (активными текущими) или нет (фиктивными) другим сотрудником, не участвующим в сборе или анализе данных.
3. Соберите данные для этого исследования у испытуемых с помощью системы захвата в электронном формате (REDCap). Следующие проведенные оценки представлены в таблице 1.
4. Когда субъект прибудет, предоставьте информацию о процедуре. Во-первых, оцените уровень боли и модуляцию боли, используя тепловые стимулы на правом предплечье для болевого порога и холодную воду для условной модуляции боли (CPM), следуя адаптированному протоколу, предложенному Granot¹⁷ и Nirl¹⁸.
   1. Во-первых, определите тестовую температуру боли-60 (температуру, которая вызывает ощущение боли на магнитуде 60 при 60-100 NPS) путем нанесения термода Пельтье (см. Таблицу материалов) на правое предплечье испытуемых и подайте короткие тепловые стимулы (41-48 °C), каждая температура длится в течение 7 секунд, начиная с момента, когда интенсивность стимула достигает конечной температуры.
   2. Попросите испытуемых оценить уровень интенсивности боли с помощью числовой шкалы боли (NPS) в диапазоне от 0 = «нет боли» до 100 = «самая сильная боль, которую только можно представить».
   3. После того, как будет определена температура боли-60, введите тестовый стимул, применяя его в течение 30 с при этой температуре, и попросите испытуемых оценить уровень интенсивности боли 3 раза: через 10 с, 20 с и через 30 с после того, как термод достигнет температуры боли-60 (будут рассчитаны средние баллы по трем баллам боли).
   4. Через 5 минут после подачи тестового стимула погрузите левую руку испытуемого в ванну с водой, установленной при температуре от 10 °C до 12 °C, на 30 с для условного стимула. Затем нанесите ту же температуру боли-60 на правое предплечье испытуемого (левая рука все еще будет погружена) на 30 с и снова попросите испытуемого оценить свои уровни интенсивности боли 3 раза после того, как термод достигнет температуры боли-60: через 10 с, 20 с и 30 с.
      ПРИМЕЧАНИЕ: Реакция CPM (условная модуляция боли) будет рассчитываться как разница между средним значением оценок боли от тестового стимула за вычетом среднего значения оценок боли во время условного стимула.
5. Попросите испытуемых установить монитор ВСР (показан на рисунках 5 и 6).
6. Далее оцените исходный уровень ВСР за 5 минут (для анализа метрик частот ВЧ, НЧ, НЧ/КВ и временных областей) с помощью монитора, подключенного по Bluetooth к планшету.
7. Настройте ЭЭГ, подключенную к компьютерной системе, и начните оценку (в состоянии покоя и связанную с задачей), которая длится около 30 минут.
8. Далее настройте устройство taVNS.
   1. Осмотрите, очистите 70% спиртовой салфеткой и подготовьте кожу уха субъекта к установке электродов.
   2. Затем нанесите солевой раствор на пищевые органы, поместите электроды на ухо и начните стимуляцию, которая длится 60 минут.
9. Когда taVNS достигнет 30 минут, снова запишите ВСР и ЭЭГ только в течение 5 минут.
10. После 60 минут стимуляции оцените субъекта на предмет ЭЭГ, ВСР и боли и повторите досудебные процедуры (как указано ниже):
    1. Проведите оценку ЭЭГ и ВСР, которая длится около 30 минут.
    2. Выполните оценку CPM, следуя шагу 3.4.
11. Оценивайте побочные эффекты, усталость и настроение.
12. Завершите сеанс.

4. Последующие процедуры

1. После рандомизации испытуемых и завершения сбора данных выполните анализ данных³.

Результаты

Мы провели предварительный описательный анализ первого рандомизированного субъекта без раскрытия исследования. По этой причине, к какому роду войск относилась данная тематика, неизвестно. Первым субъектом является 69-летняя женщина, неиспаноязычная, европеоидная раса, с высшим образо...

Обсуждение

Трансаурикулярная стимуляция блуждающего нерва (taVNS) становится многообещающим терапевтическим направлением для лечения нескольких психоневрологических заболеваний. Расстройства настроения, такие как депрессия и тревога, представляют собой значительную нагрузку на глобальное здр?...

Материалы

Name	Company	Catalog Number	Comments
Articulated arm	Electrical Geodesics, Inc.	20090645
Baby shampoo	Dynarex	1396
Charge Cable	NEURIVE Co.	HV12303003
Computer	Apple	YM92704U4PC
Condutive eartip	NEURIVE Co.	HV12303003
Earset	NEURIVE Co.	HV12303003
EEG 64-channel cap	Electrical Geodesics, Inc.	H11333
Heart rate sensor	Polar	M311370175396
Monitor	Dell	REVA01
Net Amps 300	Electrical Geodesics, Inc.	A09370244
Peltier thermode	Advanced Medical Systems, Ramat Yishai, Isreal
Potassium Chloride (dry)	Electrical Geodesics, Inc.	820127755
Rally	Mass General Brigham Research		online platform
Research Electronic Data Capture (REDCap)	Vanderbilt		web-based software platform
Thermosensory Stimulator	Medoc Ltd	1241
Transauricular vagus nerve stimulator	NEURIVE Co.	HV12303003