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摘要

在这里,我们提出了一个手术方案在兔子,目的是评估骨替代材料的骨再生能力。通过使用固定在兔子头骨上的PEEK圆柱体,可以对活体动物或安乐死动物进行骨传导、骨诱导、成骨和血管生成。

摘要

兔钙质模型的基本原理是在颅骨皮质部分垂直生长新的骨组织。该模型允许评估骨替代材料的口腔和颅骨再生在骨生长和新血管化支持方面。一旦动物被麻醉和通风(内切管插管),四个圆柱体由圆柱体醚酮(PEEK)拧到头骨上,在中位和日冕缝合线两侧。在由每个圆柱体划定的骨骼区域内钻出五个髓洞,允许骨髓细胞的流入。材料样品被放入气缸中,然后关闭。最后,手术部位被缝合,动物被唤醒。骨骼生长可以通过微断层扫描在活体动物身上评估。一旦动物被安乐死,骨骼生长和新血管化可以通过微断层扫描、免疫组织学和免疫荧光进行评估。由于材料评估需要最大的标准化和校准,因此千数模型显得非常理想。检修非常简单,使用定义的气缸可促进校准和标准化,并可同时评估四个样品。此外,可以使用活断层扫描,最终有望大量减少要安乐死的动物。

引言

骨增增的千数模型是在90年代发展起来的,目的是优化口腔和颅面外科领域的引导性骨再生(GBR)概念。该模型的基本原理是在颅骨皮质部分垂直生长新的骨组织。为此,将反应器(如钛圆顶、圆柱或-笼)固定在头骨上,以保护移植物(如水凝胶、骨代用品等)进行的骨再生。在这个模型的帮助下,钛或陶瓷保持架1,2,3,4,5,6,GBR膜7,8,9 ,10, 骨原因子11,12,13,14,15,16,17,新骨替补12,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29或骨再生过程中新血管化机理30被评估。

从平移的角度来看,千数模型表示一个单壁缺陷,可以与钳口31中的IV类缺陷进行比较。目标是在皮质区域上方生长新骨骼,无需内源性骨壁的任何横向支撑。因此,该模型非常严格,并评估了垂直骨传导在骨皮部分的实际潜力。如果本文描述的模型主要用于评估骨代用品中的骨传导,则还可以评估成骨和/或骨诱导,以及血管生成1、2、3、 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 ,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,23,24,25,26,27,28,29,30 。

基本上出于伦理、实际和经济原因,在兔子中发展了钙化模型,其中骨代谢和结构与人类32相比相当相关。在上述30个参考文献中,80%使用兔钙模式1,2,3,4,5,6,7,8 ,9,10,11,12,13,14,15,17,22, 23,26,27,28,29,30,33,从而证明了这种动物模型的相关性。2008年,Busenlechner小组将骨质模型转移到了猪,允许同时比较8种骨代用品20个(与兔子的两个骨代用品相比)。另一方面,我们小组将兔肉模型转移到绵羊身上。简而言之,钛圆顶被放置在羊头骨上,以描述一种新的3D打印骨替代品的骨传导。这些研究使我们能够开发和掌握千数模型及其分析16,21。

最后三项研究引用了16、20、21,以及其他几项调查12、17、18、19、22 23,24,26,27,28,29,证实了千花模型的巨大潜力作为筛选和表征模型。然而,尽管获得的结果相当令人满意,他们也指出了一些局限性:(1)使用钛圆顶,防止了X射线扩散,反过来又活微CT使用。在组织学处理之前,这些样品无法去除,迫使研究人员将样品嵌入聚(甲基丙烯酸酯)树脂(PMMA)中。因此,由此产生的分析主要限于地形。(2) 高昂的财务费用,特别是因为动物的费用,以及与动物的后勤、维护和手术有关的费用。(3) 难以获得大型动物的道德批准。

Polo等人最近进行的一项研究在很大程度上改进了兔子的模型。钛圆顶被可堵塞的圆柱体所取代,这些圆筒可以填充恒定的材料量。其中四个圆柱体被放置在兔子头骨上。完成后,可以去除钢瓶,使活检无金属,在样品处理方面引入更大的灵活性。兔钙模型在成本更低、动物处理方便、样品处理方便的同时,对同时测试极具吸引力。利用这些最近的发展,我们进一步改善了模型,用PEEK取代钛来生产圆柱体,从而允许X射线扩散和在活体动物身上使用微断层扫描。

在本文中,我们将描述麻醉和手术过程,并展示使用该协议可以获得的输出示例,即(免疫-)组织学、组织学、活体和外体微断层扫描,以评估骨骼机制再生和量化由骨替代材料支持的新骨合成。

研究方案

根据瑞士的法律要求,该协议由一个学术委员会批准,并由州和联邦兽医机构监督(批准程序为 GE/165/16 和 GE/100/18)。

1. 特定设备和动物

  1. 缸
    1. PEEK 外侧稳定卡舌的机器油缸内径为 5 mm,外径为 8 mm,高度为 5 mm(图 1)。
    2. 机器 PEEK 盖的设计允许精确地夹在气缸顶部(厚度为 1 mm)。
    3. 手术前通过高压灭菌对PEEK气缸和瓶盖进行消毒。
  2. 螺丝
    1. 使用自钻微型螺钉(由商用纯钛制成(5 级))固定气缸(直径 1.2 毫米,长度为 4 mm)。手术前通过高压灭菌进行灭菌。
  3. 动物
    1. 购买三个月大的新西兰白兔(雄性或雌性),每只重2.5公斤。
      注:我们在日内瓦大学通过繁殖获得了兔子。

2. 外科

  1. 手术托盘
    1. 保持手术刀,剪刀,两个钳子,窥探电梯,注射器(1,2,5,50 mL),手术马达,圆形手术毛刺(直径0.8毫米),针头,无菌盐水,四个钢瓶,8个螺丝和螺丝刀准备。
  2. 临床前治疗
    1. 在手术前一周使动物适应。
    2. 每天提供预防性抗生素(5~10毫克/千克口(PO))从手术前2小时开始,手术后3天。
  3. 麻醉和插管
    1. 通过肌肉内注射氯胺酮(25毫克/千克,50毫克/千米/千克,0.5毫克/千克)+木拉津(3毫克/千克,20毫克/升/千米,0.15毫克/千克)来使动物受毒。等待约20分钟让动物入睡
      深(完全肌肉的石头)。
      注:此预授将允许简单、快速和无痛的插管过程。深麻醉和麻醉诱导步骤2.3.8所述。
    2. 将静脉(IV)管插入耳朵的边际静脉,并保持关闭,直到插管完成。
      注:此 IV 线将分别用于分别用于深麻醉和麻醉的芬太尼和异丙酚(参见步骤 2.3.8)。
    3. 通过在纯氧中供应5%的分氟,直到进行插管,保持麻醉。
      注:只有当动物有觉醒迹象(眼睛运动、肌肉收缩)时,此步骤才是必要的。
    4. 通过喷洒10%利多卡因局部麻醉气管。将兔子置于易发位置,并保持其头部垂直延伸。
    5. 将第一根直径小(2.5毫米)的内切管滑入兔气管,直到管中能听到气流。这将打开喉部,并方便插入最终管。
    6. 在管中插入导管(插管导管),将管的位置固定到气管中。拆下小直径管,将最终的内切管(4.9 mm)滑向导轨上。
    7. 拆下导管,在内切管末端充气气球,以密封并将设备密封并阻塞到气管中。管子将保持原位,但可以通过用绑在额头上的花边固定。 立即对动物进行呼吸(7 mL/kg,频率为40/分钟),在纯氧中使用3%的分氟。
    8. 连续渗透(耳静脉)芬太尼(0.01毫克/升,2⁄4 mL/h),诱导麻醉,2⁄4毫克/千克(2%)异丙酚(20毫克/升,4~8 mL/h)诱导麻醉,4 mL/kg/h的林格醋酸盐维持异体积条件。
    9. 放置直肠温度探头。同时在整个过程中监测心脏功能、温度和氧饱和度。
    10. 通过监测自主呼吸控制麻醉深度;如果动物有自主呼吸的迹象,则配发一小波列酚和芬太尼。
  4. 现场准备
    1. 将兔子放在手术台上的加热垫(39°C)上,垫子覆盖(避免烧伤)。刮头皮。
    2. 在眼睛上涂上凝胶,避免刺激和干燥。用波维多酮碘(10%)擦洗皮肤,对部位进行消毒。然后用无菌手术窗帘给兔子披上窗帘,并切出头骨的通道区域。
    3. 用波维多酮碘消毒手术部位 (10%)第二次。在眼睛上涂上凝胶,避免刺激和干燥。
    4. 准备一个覆盖的桌子(无菌窗帘),放在上面放置完整的手术托盘。
  5. 手术部位开放
    1. 用皮下 (SC) 注射利多卡因 2% (1 mL) 在头骨上局部麻醉。
    2. 沿着钙质下垂线穿过皮肤(用手术刀),从轨道到外部腹腔突起(长度约4厘米)。确保渗透物被切开。
    3. 轻轻提升切口两侧的穿孔(带窥动电梯)。用无菌盐水冲洗现场。
  6. 气缸放置
    1. 找到颅骨上的中位和日冕缝合线(图2A,B)。请注意,这些解剖线形成十字形。气缸将放置在由十字定义的每个面限中,确保气缸边缘不超过缝合线(图 2C)。
    2. 将第一个圆柱体放在左上象限(左前骨)上,并尝试将设备平放。用强手压固定在位置,拧下微型螺钉,直到感觉到阻力。确保螺钉头与气缸卡舌的表面齐平。
    3. 在另一个标签上重复相同的步骤,将圆柱体紧紧地固定在头骨上。确保圆柱体密封固定在骨骼上。
    4. 在右上部(右前骨)、左下部(左前骨)和右下部(右前骨)上重复该过程。
  7. 在圆柱体所限定区域内的5个膜内孔的骨钻孔(图1)
    1. 在盐水灌溉(直径0.8毫米,深度±1毫米)下,在圆柱体的中心,在骨骼上钻一个膜内孔。确保出现出血。
    2. 沿着轴钻两个穿过两个卡舌螺钉的轴线,在气缸的内边缘再钻两个内部孔。沿着垂直的斧头,在圆柱体的内边缘再钻两个内孔。确保出现出血。
    3. 在另外三个气缸内重复此操作。
  8. 用材料样品和封盖填充油缸(图3)
    1. 根据制造商说明或材料规格准备所需的骨替换材料。
    2. 用材料样品将第一个气缸填充到边缘,并通过安装盖来关闭气缸。在另外 3 个气缸中重复此过程。
  9. 手术部位关闭
    1. 用间歇性不可吸收缝合关闭气缸上方的皮肤。
    2. 在伤口上涂抹可喷敷料。

3. 手术后治疗

  1. 停止麻醉和麻醉(异丙酚和芬太尼灌注停止)供应,并检查自主呼吸的恢复。
  2. 动物恢复自主呼吸后停止通风。在完全觉醒之前,在纯氧下保持动物。
  3. 注射盐酸氯丁二醇SC(0.02毫克/千克,0.03毫克/升,0.67 mL/kg),每6小时重复一次注射3天,作为手术后的麻醉。
  4. 将动物转移到其通常的居所与水和完整的喂养。
  5. 伤口愈合约10天后,取出缝合线。

结果

本文描述的模型专门用于骨代用品中骨传导的评估。骨代生和骨代用品的骨质诱导(预)细胞或加载生物活性分子也可以评估,以及血管发生1,2,3,45,6,7,8,...

讨论

本文描述的模型很简单,只要遵循所有步骤,设备合适,就很容易开发。由于所述方案是一种手术方法,所有步骤都显得至关重要,必须正确遵循。对动物实验进行训练至关重要,特别是在兔子处理和麻醉方面。不要犹豫,要求专业的麻醉和兽医帮助。坚持在缝合切除前后对动物进行日常视觉监测至关重要。即使头骨的皮肤厚、丰、松,气瓶的固定也会引起较大的张力。如果缝合线过早切除,伤口可能会重新?...

披露声明

作者没有什么可透露的。

致谢

作者感谢Geistlich AG(沃尔胡森,CH)和骨病学基金会(卢塞恩,CH)(授予n_18-049)的支持,以及全球D(布里格奈斯,FR)提供螺丝。特别感谢盖斯特利希的B.舍费尔博士。我们也感谢埃利亚内·杜布瓦和克莱尔·赫尔曼的出色组织学处理和他们的宝贵建议。最后,我们热烈感谢哈维尔·贝林、西尔维·轮盘和Pr Walid Habre的整个团队,"实验性手术Dpt",感谢他们出色的技术援助。

材料

NameCompanyCatalog NumberComments
Drugs
Enrofloxacine Baytril 10%BayerAntibiotic
FentanylBischelFor analgesia
Ketalar 50mg/mlPfizerKetamine for anesthesia
LidohexBichselLubricating gel for the eyes
OpsiteSmith and Nephew66004978Sprayable dressing
Povidone iodine 10%, BetadineMundipharmaanti-infective agent
Propofol 2%Braun3538710For anesthesia
Rapidocain 2%sinteticaLocal anesthesia
Ringer-acetateFresenius KabiVolume compensation
Rompun 2%BayerXylazin for anesthesia
Sevoflurane 5%AbbvieFor anesthesia
Sterile salineSintetica
TemgesicReckitt BenckiserBuprenorphine hydrochloride, analgesia
Thiopental InresaOspedialaFor anesthesia
Xylocaine 10% sprayAstra ZenecaFor intubation
NameCompanyCatalog NumberComments
Equipment
Fresenius Vial pilot CImexmedInfusion pump
Heated padHarvard Apparatus
Suction dominant 50Medela
Suction tubing OptimusPromedical80342.2
Surgical motorSchick dentalQubeDrilling of intramedullary holes
VentilationMaquet Servo1
NameCompanyCatalog NumberComments
Material
Cylinders and capsBoutyplastCustomizedcomposition: PEEK (poly ether ether ketone)
Manual self-retaining shaftGlobalDACT1K
Mobile handle for self-retaining shaftGlobalDMTM
Self- drilling screwsGlobalDVA1.2KL4cross-drive screws composed by Titanium grade5, ISO 5832-3
NameCompanyCatalog NumberComments
Surgical tray
Endotracheal tube Shiley diameter 2,5mmCovidien86233For intubation
Endotracheal tube Shiley diameter 4,9mmCovidien107-35GFor intubation
Ethicon prolene 4-0Ehticon8581HNon-resorbable suture
ForcepsMarcel BlancBD027R145 mm
Intubation catheterCook medicalGuide for intubation
Needlle holderMarcel BlancBM008R
Needles BD Microlance3Becton Dickinson300300/30462226G; 18G
PeriostealHU-FriedyP9X
Round surgical bursPatterson780000.8 mm in diameter, Drilling of intramedullary holes
ScalpelSwann-Mortonn°10 and n°15
ScissorsMarcel Blanc00657180 mm
Syringes OmnifixBraun4616057V5ml, 10ml and 50ml
Venflon G22Braun42690985-01Vasofix safety for the ear iv line

参考文献

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