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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Hier stellen wir ein operationschirurgisches Protokoll bei Kaninchen vor, mit dem Ziel, Knochensubstitutionsmaterialien in Bezug auf die Knochenregenerationskapazitäten zu bewerten. Durch die Verwendung von PEEK-Zylindern, die an Kaninchenschädeln befestigt sind, können Osteokontintion, Osteoinduktion, Osteogenese und Vaskulogenese, die durch die Materialien induziert werden, entweder an lebenden oder eingeschläferten Tieren bewertet werden.

Zusammenfassung

Das Grundprinzip des Kaninchen-Kalvarialmodells ist es, neues Knochengewebe vertikal auf dem kortikalen Teil des Schädels zu züchten. Dieses Modell ermöglicht die Beurteilung von Knochensubstitutionsmaterialien für die mund- und craniofacial Knochenregeneration in Bezug auf Knochenwachstum und Neovaskularisationsunterstützung. Sobald die Tiere beästhetisiert und belüftet sind (Endotrachealintubation), werden vier Zylinder aus Polyetherketon (PEEK) auf den Schädel geschraubt, auf beiden Seiten des Medians und der koronalen Nähte. Innerhalb des durch jeden Zylinder begrenzten Knochenbereichs werden fünf intramedulläre Löcher gebohrt, die den Zufluss von Knochenmarkzellen ermöglichen. Die Materialproben werden in die Zylinder gelegt, die dann geschlossen werden. Schließlich wird die chirurgische Stelle vernärst, und die Tiere werden geweckt. Das Knochenwachstum kann an lebenden Tieren mittels Mikrotomographie beurteilt werden. Sobald Tiere eingeschläfert werden, können Knochenwachstum und Neovaskularisation mittels Mikrotomographie, Immunhistologie und Immunfluoreszenz bewertet werden. Da die Auswertung eines Materials eine maximale Standardisierung und Kalibrierung erfordert, erscheint das Kalvarimodell ideal. Der Zugang ist sehr einfach, Kalibrierung und Standardisierung werden durch den Einsatz definierter Zylinder erleichtert und vier Proben können gleichzeitig bewertet werden. Darüber hinaus kann eine Live-Tomographie verwendet werden, und letztendlich ist mit einem starken Rückgang der einzuschläfernden Tiere zu rechnen.

Einleitung

Das kalvariale Modell der Knochenaugmentation wurde in den 90er Jahren mit dem Ziel entwickelt, das Konzept der geführten Knochenregeneration (GBR) im mund- und kraniofazianischen chirurgischen Bereich zu optimieren. Das Grundprinzip dieses Modells ist es, neues Knochengewebe vertikal auf dem kortikalen Teil des Schädels zu züchten. Dazu wird ein Reaktor (z. B. Titan-Dome, -Zylinder oder -Käfig) auf den Schädel fixiert, um die durch ein Transplantat durchgeführte Knochenregeneration (z. B. Hydrogel, Knochenersatz usw.) zu schützen. Mit Hilfe dieses Modells, Titan oder Keramik Käfige1,2,3,4,5,6, GBR Membranen7,8,9 ,10, osteogene Faktoren11,12,13,14,15,16,17, neuer Knochen ersatz12,16,17,18,19,20,21,22,23 , 24 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 oder der Mechanismus der Neovaskularisation während des Knochenregenerationsprozesses30 wurden bewertet.

Aus translationaler Sicht stellt das Kalvarimodell einen Einwandfehler dar, der mit einem Fehler der Klasse IV im Kiefer31verglichen werden kann. Ziel ist es, neuen Knochen über einem kortikalen Bereich zu züchten, ohne seitliche Unterstützung durch endogene Knochenwände. Das Modell ist somit extrem streng und bewertet das reale Potenzial vertikaler Osteokongation über den kortikalen Teil des Knochens. Wenn das hier beschriebene Modell in erster Linie der Beurteilung von Osteokontinition in Knochenersatzstoffen gewidmet ist, können auch Osteogenese und/oder Osteoinduktion enthoben werden, sowie Vaskulogenese1,2,3, 4,5,6,7,8,9,10,11,12,13 ,14,15,16,17,18,19,20,21,22 ,23,24,25,26,27,28,29,30.

Im Wesentlichen aus ethischen, praktischen und wirtschaftlichen Gründen wurde das kalvariale Modell beim Kaninchen entwickelt, bei dem der Knochenstoffwechsel und die Knochenstruktur im Vergleich zum Menschen durchaus relevantsind. Von den 30 oben genannten Referenzen verwendeten 80% das Kaninchen-Kalvarimodell1,2,3,4,5,6,7,8 ,9,10,11,12,13,14,15,17,22, 23,26,27,28,29,30,33, was die Relevanz dieses Tiermodells demonstriert. 2008 übertrug die Busenlechner-Gruppe das Kalvarimodell auf das Schwein, um den Vergleich von acht Knochenersatzstoffen gleichzeitig20 zu ermöglichen (im Vergleich zu zwei Knochenersatzstoffen mit dem Kaninchen). Auf der anderen Seite hat unsere Gruppe das Kaninchen-Kalvarialmodell auf Schafe übertragen. Kurz gesagt, wurden Titankuppeln auf Schafschädel gelegt, um die Osteokontisierung eines neuen 3D-gedruckten Knochenersatzes zu charakterisieren. Diese Studien ermöglichten es uns, das kalvariale Modell und seine Analyse zu entwickeln und zu meistern16,21.

Die letzten drei studien zitiert16,20,21, zusammen mit mehreren anderen Untersuchungen12,17,18,19,22, 23,24,26,27,28,29, bestätigt das große Potenzial des Kalvarimodells als Screening und Charakterisierung modell. Obwohl die erzielten Ergebnisse recht zufriedenstellend waren, wiesen sie auch auf einige Einschränkungen hin: (1) Die Verwendung von Titankuppeln, die die Röntgendiffusion und damit die Live-Mikro-CT-Nutzung verhinderten. Diese konnten vor der histologischen Verarbeitung nicht entfernt werden, was die Forscher zwang, die Proben in Polyharz (Methylmethacrylat)-Harz (PMMA) einzubetten. Die daraus resultierenden Analysen beschränkten sich daher weitgehend auf die Topographie. (2) Hohe finanzielle Kosten, insbesondere wegen der Kosten der Tiere, und Kosten im Zusammenhang mit der Logistik, Wartung und der Operation der Tiere. (3) Schwierigkeiten bei der Erlangung ethischer Zulassungen für große Tiere.

Eine aktuelle Studie von Polo, et al.26 hat das Modell auf dem Kaninchen weitgehend verbessert. Titankuppeln wurden durch verschließbare Zylinder ersetzt, die mit einem konstanten Materialvolumen gefüllt werden konnten. Vier dieser Zylinder wurden auf Kaninchenschädel gelegt. Nach Fertigstellung konnten die Zylinder entfernt werden, so dass Biopsien metallfrei waren, was viel mehr Flexibilität bei der Probenverarbeitung einführte. Das Kaninchen-Kalvarialmodell wurde attraktiv für gleichzeitige Tests mit geringeren Kosten, einfache Tierhandhabung und Erleichterung der Probenverarbeitung. Unter Ausnutzung dieser jüngsten Entwicklungen haben wir das Modell weiter verbessert, indem wir Titan durch PEEK ersetzt haben, um Zylinder herzustellen, wodurch die Röntgendiffusion und der Einsatz von Mikrotomographie bei lebenden Tieren ermöglicht wurden.

In diesem Artikel werden wir die Anästhesie- und Operationsprozesse beschreiben und Beispiele für Outputs zeigen, die mit diesem Protokoll erzielt werden können, d.h. (Immun-)Histologie, Histomorphometrie, Live- und Ex-vivo-Mikrotomographie zur Bewertung der Mechanismen von Knochen und quantifizieren die neue Knochensynthese, die durch Knochenersatzmaterialien unterstützt wird.

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Protokoll

Gemäß den schweizerischen Rechtsvorschriften wurde das Protokoll von einem akademischen Komitee genehmigt und von den kantonalen und bundesstaatlichen Veterinärbehörden überwacht (Zulassungen Nr. GE/165/16 und GE/100/18).

1. Spezifische Geräte und Tiere

  1. Zylinder
    1. Maschinenzylinder mit seitlichen Stabilisierungslaschen aus PEEK mit einem Innendurchmesser von 5 mm, einem Außendurchmesser von 8 mm und einer Höhe von 5 mm (Abbildung1).
    2. Maschine PEEK Kappen mit einem Design, das es ermöglicht, genau auf die Oberseite des Zylinders (Dicke 1 mm) zu klemmen.
    3. Sterilisieren Sie PEEK-Zylinder und Kappen durch Autoklavieren vor der Operation.
  2. Schrauben
    1. Verwenden Sie selbstbohrende Mikroschrauben (aus kommerziellem reinem Titan (Klasse 5)), um die Zylinder (1,2 mm Durchmesser, 4 mm Länge) zu fixieren. Sterilisieren Sie durch Autoklavieren vor der Operation.
  3. Tiere
    1. Kaufen Sie drei Monate alte neuseeländische weiße Kaninchen (männlich oder weiblich) mit einem Gewicht von jeweils 2,5 kg.
      HINWEIS: Wir haben Kaninchen durch Zucht an der Universität Genf erhalten.

2. Chirurgie

  1. Chirurgische Schale
    1. Skalpelle, Scheren, zwei Zangen, Periosteal-Aufzug, Spritzen (1, 2, 5, 50 ml), OP-Motor, runde chirurgische Bohrer (0,8 mm Durchmesser), Nadeln, sterile Wäsche, vier Zylinder, acht Schrauben und Schraubendreher bereit halten.
  2. Präklinische Behandlung
    1. Akklimatisieren Sie die Tiere eine Woche vor der Operation.
    2. Geben Sie täglich ein prophylaktisches Antibiotikum (5–10 mg/kg durch Mund (PO)) ab 2 h vor der Operation bis zu 3 Tage nach der Operation an.
  3. Anästhesie und Intubation
    1. Beruhigen Sie die Tiere durch intramuskuläre (IM) Injektion von Ketamin (25 mg/kg, 50 mg/ml, 0,5 ml/kg) + Xylazin (3 mg/kg, 20 mg/ml, 0,15 ml/kg). Warten Sie 20 min, bis die Tiere schlafen
      tief (komplette muskulöse Atony).
      HINWEIS: Diese Prämedikation ermöglicht einen einfachen, schnellen und schmerzlosen Intubationsprozess. Tiefe Analgesie und Anästhesie wird induziert, wie in Schritt 2.3.8 beschrieben.
    2. Legen Sie eine intravenöse (IV) Kanüle aus dem Ohr in die Randvene und halten Sie sie geschlossen, bis die Intubation abgeschlossen ist.
      HINWEIS: Diese IV-Linie dient der Durchstechung von Fentanyl und Propofol für tiefe Analgesie bzw. Anästhesie (siehe Schritt 2.3.8).
    3. Halten Sie die Anästhesie aufrecht, indem Sie 5% Sevofluran in reinen Sauerstoff liefern, bis eine Intubation durchgeführt wird.
      HINWEIS: Dieser Schritt ist nur notwendig, wenn das Tier Anzeichen des Erwachens zeigt (Augenbewegungen, Muskelkontraktionen).
    4. Anästhetisieren Sie die Luftröhre lokal durch Sprühen von 10% Lidocain. Stellen Sie das Kaninchen in eine anfällige Position und halten Sie seinen Kopf in vertikaler Verlängerung.
    5. Schieben Sie das erste Endotrachealrohr mit kleinem Durchmesser (2,5 mm) in die Kaninchentrachea, bis der Luftstrom im Rohr zu hören ist. Dadurch wird der Kehlkopf geöffnet und das Einführen des endgültigen Rohres erleichtert.
    6. Legen Sie eine Führung (Intubationskatheter) in das Rohr ein, um die Position des Rohres in die Luftröhre zu fixieren. Entfernen Sie das Rohr mit kleinem Durchmesser und schieben Sie das definitive Endotrachealrohr (4,9 mm) auf die Führung.
    7. Entfernen Sie die Führung und blasen Sie den Ballon am Ende des Endotrachealrohrs auf, um das Gerät zu versiegeln und in die Luftröhre zu blockieren. Die Röhre bleibt an Ort und Stelle, aber es kann mit einer Spitze um die Stirn gebunden gesichert werden.  Sofort belüften (7 ml/kg, Frequenz 40/min) das Tier mit 3% Sevofluran in reinem Sauerstoff.
    8. Kontinuierlich perfuse (Ohrvene) Fentanyl (0,01 mg/ml, 2–4 ml/h) zur Induzieren von Analgesie, 2–4 mg/kg (2%) Propofol (20 mg/ml, 4–8 ml/h) zur Induzieren von Anästhesie und 4 ml/kg/h Ringeracetat zur Aufrechterhaltung iso-volumetric-Bedingungen.
    9. Legen Sie eine rektale Temperatursonde auf. Überwachen Sie auch Herzfunktion, Temperatur und Sauerstoffsättigung während des gesamten Prozesses.
    10. Kontrolle der Tiefe der Anästhesie durch Überwachung der autonomen Atmung; Wenn das Tier Anzeichen einer autonomen Atmung zeigt, geben Sie einen kleinen Bolus Propofol und Fentanyl.
  4. Standortvorbereitung
    1. Legen Sie das Kaninchen auf ein beheiztes Pad (39 °C), das von einem Matratzenpad bedeckt ist (um Verbrennungen zu vermeiden) auf den Operationstisch. Rasieren Sie die Kopfhaut.
    2. Tragen Sie ein Schmiergel auf die Augen auf, um Reizungen und Trockenheit zu vermeiden. Desinfizieren Sie die Stelle, indem Sie die Haut mit Povidon-Jod (10%) schrubben. Dann drapieren Sie das Kaninchen mit einem sterilen chirurgischen Drap und schneiden Sie einen Zugangsbereich für den Schädel aus.
    3. Desinfizieren Sie die chirurgische Stelle mit Povidonjod (10%) ein zweites Mal. Tragen Sie ein Schmiergel auf die Augen auf, um Reizungen und Trockenheit zu vermeiden.
    4. Bereiten Sie einen drapierten Tisch (steriler Vorhang) vor, auf dem Sie die komplette chirurgische Schale platzieren können.
  5. Öffnung des Operationsstandortes
    1. Lokal mit einer subkutanen (SC) Injektion von Lidocain 2% (1 ml) auf den Schädel anästheisieren.
    2. Durch die Haut (mit einem Skalpell) entlang der kalvarialen sagittalen Linie, von den Umlaufbahnen bis zur äußeren okzipitalen Protuberanz (ca. 4 cm länge). Stellen Sie sicher, dass das Periost eingeschnitten ist.
    3. Heben Sie das Periost (mit einem Periosteal-Aufzug) auf beiden Seiten des Einschnitts vorsichtig an. Spülen Sie die Stelle mit steriler Saline.
  6. Zylinderplatzierung
    1. Finden Sie die medianen und koronalen Nähte auf dem Schädel (Abbildung 2A,B). Beachten Sie, dass diese anatomischen Linien ein Kreuz bilden. Die Zylinder werden in jedem der durch das Kreuz definierten Quadranten platziert, um sicherzustellen, dass sich die Kante des Zylinders nicht über der Naht befindet (Abbildung 2C).
    2. Legen Sie den ersten Zylinder auf den linken oberen Quadranten (linker Frontalknochen), und versuchen Sie, das Gerät flach zu legen. Fix ieren Sie in der Position mit starkem Handdruck und schrauben Sie eine Mikroschraube, bis Widerstand gefühlt wird. Stellen Sie sicher, dass der Schraubenkopf bündig mit der Oberfläche der Zylinderlasche ist.
    3. Wiederholen Sie das gleiche Verfahren auf der anderen Lasche, um den Zylinder fest am Schädel zu fixieren. Stellen Sie sicher, dass der Zylinder hermetisch am Knochen befestigt ist.
    4. Wiederholen Sie den Vorgang im rechten oberen Viertel (rechter Frontalknochen), im linken unteren Viertel (linker Parietalknochen) und im rechten unteren Viertel (rechter Parietalknochen).
  7. Knochenbohrungen von 5 intramedullären Löchern innerhalb des durch die Zylinder umgrenzten Bereichs (Abbildung 1)
    1. Bohren Sie ein intramedulläres Loch unter der salinebewässerung (0,8 mm im Durchmesser, 1 mm in der Tiefe) mit einem runden Bohrer auf dem Knochen, in der Mitte des durch den Zylinder begrenzten Bereichs. Stellen Sie sicher, dass Blutungen auftreten.
    2. Bohren Sie zwei weitere intramedulläre Löcher entlang der Achse, die durch die beiden Lascheschrauben an den innen Kanten des Zylinders verläuft. Bohren Sie entlang der senkrechten Axt zwei weitere intramedulläre Löcher an den Innenkanten des Zylinders. Stellen Sie sicher, dass Blutungen auftreten.
    3. Wiederholen Sie den Vorgang innerhalb der drei anderen Zylinder.
  8. Füllzylinder mit Materialmustern und Verschließen (Abbildung 3)
    1. Bereiten Sie das gewünschte Knochenersatzmaterial gemäß Herstelleranweisungen oder Materialspezifikationen vor.
    2. Füllen Sie den ersten Zylinder bis zum Rand mit der Materialprobe und schließen Sie den Zylinder, indem Sie die Kappe bestücken. Wiederholen Sie den Vorgang in den 3 anderen Zylindern.
  9. Schließung des Operationswerks
    1. Schließen Sie die Haut über den Zylindern mit einer intermittierenden, nicht resorbierbaren Naht.
    2. Tragen Sie einen spritzbaren Verband auf die Wunde auf.

3. Postoperative Behandlung

  1. Stoppen Sie Analgesie und Anästhesie (Propofol und Fentanyl Perfusionsstillstand) Versorgung und überprüfen Sie die Wiederherstellung der autonomen Atmung.
  2. Stoppen Sie die Beatmung, sobald das Tier die autonome Atmung wiederhergestellt hat. Bewahren Sie das Tier unter reinem Sauerstoff, bevor Sie vollständig erwachen.
  3. Buprenorphinhydrochlorid SC (0,02 mg/kg, 0,03 mg/ml, 0,67 ml/kg) injizieren und die Injektion alle 6 Stunden als postoperative Analgesie alle 6 Stunden wiederholen.
  4. Übertragen Sie das Tier in sein übliches Gehäuse mit Wasser und vollständiger Fütterung.
  5. Entfernen Sie die Nähte nach ca. 10 Tagen Wundheilung.

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Ergebnisse

Das hier beschriebene Modell ist der Beurteilung von Osteokondemion in Knochenersatzstoffen gewidmet. Osteogenese und-oder Osteoinduktion von Knochenersatzstoffen entweder (vor)zellularisiert oder mit bioaktiven Molekülen beladen werden können, sowie Vaskulogenese1,2,3,4, 5 , 6 , ...

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Diskussion

Das hier beschriebene Modell ist einfach und sollte ganz einfach entwickelt werden, solange alle Schritte befolgt werden und die Ausrüstung geeignet ist. Da es sich bei dem beschriebenen Protokoll um eine chirurgische Methode handelt, erscheinen alle Schritte kritisch und müssen ordnungsgemäß befolgt werden. Es ist wichtig, für Tierversuche ausgebildet zu werden, insbesondere im Umgang mit Kaninchen und anästhesie. Zögern Sie nicht, professionelle Anästhesistin und tierärztliche Hilfe zu bitten. Es ist wichtig, ...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

Die Autoren sind der Geistlich AG (Wolhusen, CH) und der Osteology Foundation (Lucerne, CH) (Zuschuss Nr. 18-049) für ihre Unterstützung sowie Global D (Brignais, FR) für die Bereitstellung der Schrauben dankbar. Ein besonderer Dank geht an Dr. B. Schaefer aus Geistlich. Wir danken auch Eliane Dubois und Claire Herrmann für ihre hervorragende histologische Verarbeitung und ihre wertvollen Ratschläge. Abschließend würdigen wir Xavier Belin, Sylvie Roulet und das gesamte Team von Pr Walid Habre, "experimentelle Chirurgie Dpt", für ihre bemerkenswerte technische Unterstützung.

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Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
Drugs
Enrofloxacine Baytril 10%BayerAntibiotic
FentanylBischelFor analgesia
Ketalar 50mg/mlPfizerKetamine for anesthesia
LidohexBichselLubricating gel for the eyes
OpsiteSmith and Nephew66004978Sprayable dressing
Povidone iodine 10%, BetadineMundipharmaanti-infective agent
Propofol 2%Braun3538710For anesthesia
Rapidocain 2%sinteticaLocal anesthesia
Ringer-acetateFresenius KabiVolume compensation
Rompun 2%BayerXylazin for anesthesia
Sevoflurane 5%AbbvieFor anesthesia
Sterile salineSintetica
TemgesicReckitt BenckiserBuprenorphine hydrochloride, analgesia
Thiopental InresaOspedialaFor anesthesia
Xylocaine 10% sprayAstra ZenecaFor intubation
NameCompanyCatalog NumberComments
Equipment
Fresenius Vial pilot CImexmedInfusion pump
Heated padHarvard Apparatus
Suction dominant 50Medela
Suction tubing OptimusPromedical80342.2
Surgical motorSchick dentalQubeDrilling of intramedullary holes
VentilationMaquet Servo1
NameCompanyCatalog NumberComments
Material
Cylinders and capsBoutyplastCustomizedcomposition: PEEK (poly ether ether ketone)
Manual self-retaining shaftGlobalDACT1K
Mobile handle for self-retaining shaftGlobalDMTM
Self- drilling screwsGlobalDVA1.2KL4cross-drive screws composed by Titanium grade5, ISO 5832-3
NameCompanyCatalog NumberComments
Surgical tray
Endotracheal tube Shiley diameter 2,5mmCovidien86233For intubation
Endotracheal tube Shiley diameter 4,9mmCovidien107-35GFor intubation
Ethicon prolene 4-0Ehticon8581HNon-resorbable suture
ForcepsMarcel BlancBD027R145 mm
Intubation catheterCook medicalGuide for intubation
Needlle holderMarcel BlancBM008R
Needles BD Microlance3Becton Dickinson300300/30462226G; 18G
PeriostealHU-FriedyP9X
Round surgical bursPatterson780000.8 mm in diameter, Drilling of intramedullary holes
ScalpelSwann-Mortonn°10 and n°15
ScissorsMarcel Blanc00657180 mm
Syringes OmnifixBraun4616057V5ml, 10ml and 50ml
Venflon G22Braun42690985-01Vasofix safety for the ear iv line

Referenzen

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