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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Wir versuchten, ein Schweinemodell für Herzinsuffizienz zu etablieren, das durch linke Zirkumflexarterienverstopfung und schnelles Tempo verursacht wurde, um die Wirkung und Sicherheit der intramyokardialen Verabreichung von Stammzellen für zellbasierte Therapien zu testen.

Zusammenfassung

Obwohl Fortschritte bei der Behandlung von Herzinsuffizienz (HF) nach Myokardinfarkt (MI) erzielt wurden, ist HF nach MI nach wie vor eine der Hauptursachen für Mortalität und Morbidität auf der ganzen Welt. Zellbasierte Therapien zur Herzreparatur und Verbesserung der linksventrikulären Funktion nach MI haben erhebliche Aufmerksamkeit erregt. Dementsprechend sollte die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Zelltransplantationen in einem präklinischen Großtiermodell von HF vor der klinischen Anwendung getestet werden. Schweine sind weit verbreitet für Herz-Kreislauf-Erkrankungen Forschung aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit menschenähnlichen in Bezug auf Herzgröße und koronare Anatomie verwendet. Daher versuchten wir, ein wirksames Protokoll für die Etablierung eines chronischen HF-Modells mit geschlossener Koronatorei-Ballonokklusion der linken Berundungsarterie (LCX) vorzulegen, gefolgt von einem schnellen ventrikulären Tempo, das mit einer Herzschrittmacherimplantation induziert wurde. Acht Wochen später wurden die Stammzellen durch intramyokardiale Injektion im Periinfarktbereich verabreicht. Anschließend wurden die Infarktgröße, das Zellüberleben und die linksventrikuläre Funktion (einschließlich Echokardiographie, hämodynamische Parameter und Elektrophysiologie) bewertet. Diese Studie hilft, ein stabiles präklinisches HF-Großtier-HF-Modell für die Stammzellbehandlung zu etablieren.

Einleitung

Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere koronare Herzkrankheit (CAD), sind nach wie vor die Hauptursache für Morbidität und Sterblichkeit in Hongkong und weltweit1. In Hongkong wurde ein Anstieg der Zahl der CAD-Patienten, die unter der Hospital Authority behandelt wurden, von 2012 bis 2017 um26% prognostiziert. Unter allen CADs ist akuter Myokardinfarkt (MI) eine der Hauptursachen für den Tod und nachfolgende Komplikationen, wie Herzinsuffizienz (HF). Diese tragen zu erheblichen medizinischen, sozialen und finanziellen Belastungen bei. Bei Patienten mit MI ist eine thrombolytische Therapie oder primäre perkutane koronare Intervention (PCI) eine wirksame Therapie zur Erhaltung des Lebens, aber diese Therapien können nur den Kardiomyozytenverlust (CM) während des MI reduzieren. Die verfügbaren Behandlungen sind nicht in der Lage, den dauerhaften Verlust von CMs wieder aufzufüllen, was zu Herzfibrose, Myokardumbau, Herzrhythmusstörungen und schließlich Herzinsuffizienz führt. Die Sterblichkeitsrate bei 1 Jahr nach dem MI liegt bei etwa 7%, wobei mehr als 20% der Patienten HF3entwickelten. Bei HF-Patienten im Endstadium ist die Herztransplantation die einzige verfügbare wirksame Therapie, die jedoch durch einen Mangel an verfügbaren Organen begrenzt wird. Neuartige Therapien sind notwendig, um die Entwicklung von Post-MI HF umzukehren. Infolgedessen wird die zellbasierte Therapie als attraktiver Ansatz zur Reparatur der beeinträchtigten CMs und zur Linderung der linksventrikulären (LV) Funktion in HF nach MI betrachtet. Unsere früheren Studien fanden heraus, dass die Stammzelltransplantation für die Verbesserung der Herzfunktion nach direkter Intramyokardieinininininininininat in Kleintiermodellen von MI4,5von Vorteil ist. Standardisierte präklinische HF-Protokolle für Großtiere sind daher erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit der Stammzelltransplantation vor der klinischen Anwendung weiter zu testen.

In den letzten Jahrzehnten wurde der weit verbreitete Einsatz von Schweinen in der Kardiovaskulären Forschung für die Stammzelltherapie miterlebt. HF-Schweine sind aufgrund ihrer Ähnlichkeit mit dem Menschen in Bezug auf Herzgröße, Gewicht, Rhythmus, Funktion und koronare Anatomie ein vielversprechendes Modell der translationalen Forschung. Darüber hinaus können Schweine-HF-Modelle Post-MI HF-Patienten in Bezug auf CM-Stoffwechsel, elektrophysiologische Eigenschaften und neuroendokrine Veränderungen unter ischämischen Bedingungen imitieren6. Das hier vorgestellte Protokoll verwendet ein solches standardisiertes Schweine-HF-Modell, das eine geschlossene Koronatorei-Ballonokklusion der linken Zirkumflexarterie (LCX) verwendet, gefolgt von einem schnellen Tempo, das durch Herzschrittmacherimplantation induziert wird. Die Studie optimiert auch den Weg der intramyokardialen Verabreichung von Stammzellen für die Behandlung von Post-MI HF. Ziel ist es, ein Schweinetiermodell mit chronischem Myokardinfarkt zu erstellen, das zur Entwicklung von Behandlungen verwendet werden kann, die für Patienten mit schwerem CAD klinisch relevant sind.

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Protokoll

Alle Tierversuche wurden in Übereinstimmung mit dem Leitfaden für die Pflege und Verwendung von Labortieren durchgeführt, der von den US National Institutes of Health und Denkvorschriften der Universität Hongkong veröffentlicht wurde, und das Protokoll wurde vom Committee on the Use of Live Animals in Teaching and Research (CULTAR) an der University of Hong Kong genehmigt.

HINWEIS: Für diese Studie wurden weibliche Zuchtschweine mit einem Gewicht von 35-40 kg (9-12 Monate alt) verwendet. Das Flussdiagramm dieses Experiments ist in Abbildung 1dargestellt.

1. Chirurgische Eingriffe

  1. Anästhesie und Zubereitung des Tieres
    1. Fasten Sie die Tiere für 12 h und unterliegen Wasserentzug für 4 h vor dem Experiment.
    2. Anästhesisieren Sie die Schweine durch eine intramuskuläre Injektion von Tiletamin+Zolezepam (2-7 mg/kg) und Xylazin (0,5-1 mg/kg), die in 20 ml normaler Saline hergestellt werden. Überwachen Sie die palpebralen Reflexe des Tieres, bis sie fehlen.
    3. Entfernen Sie die Haare des Schweins und sterilisieren Sie die Haut am Hals und die Leistengegend für abschnitte 1.3-1.5. Desinfizieren Sie den Operationsbereich 3x mit 70% Ethanol und Betadin.
    4. Legen Sie ein 7 mm Endotrachealrohr in die Schweinetrachea und legen Sie eine 22 G venöse Innedinnenadel in die Ohrvena.
    5. Bewegen Sie das Schwein auf den Operationstisch und platzieren Sie es in einer Rückenlage. Verbinden Sie das Endotrachealrohr mit dem Beatmungsgerät und belüften Sie das Tier mechanisch (inspitorisches/expiratorisches Zeitverhältnis 1:2), das Tier mit Isofluran (1,5%-2,0% Inhalation) und Sauerstoff (0,5-1,5 l/min Inhalation).
    6. Überwachen Sie das Oberflächenelektrokardiogramm und den Blutdruck und überwachen Sie kontinuierlich die Herzfrequenz, den Herzrhythmus und den arteriellen Blutdruck über elektrophysiologische Aufzeichnungssysteme.
  2. Echokardiographie
    1. Bewegen Sie das Schwein auf die linke seitliche Dekubitusposition und fixieren Sie es auf dem Tisch.
    2. Setzen Sie die Sonde auf die Perikardregion und führen Sie serielle Echokardiographie, einschließlich 2D- und M-Modus-Bildgebung, mit einem hochauflösenden echokardiographischen System und einem 3-9 MHz-Wandler an der Basislinie, vor der Zelltransplantation und 8 Wochen nach der Zelltransplantation durch (Ergänzende Abbildung 1).
    3. Analysieren Sie alle erhaltenen Bilder mit kommerzieller Software. Berechnen Sie die LV-End-Diastolische Dimension (LVEDD), DIE LV-Endsystol-Dimension (LVESD), das LV-Enddiastolische Volumen (LVEDV), das LV-Endsystolvolumen (LVESV), die LV-Auswurffraktion (LVEF) und die Wanddicke nach standardechokardiographischen Standardbildern werden aus der parasternalen Langachsenansicht erhalten.
      HINWEIS: Alle Off-Line-Analysen wurden von einem anderen unabhängigen Betreiber über eine Computerarbeitsstation durchgeführt. Die Variabilität der Messungen zwischen verschiedenen Beobachtern betrug 4% basierend auf 20 wiederholten zufälligen Bildern. Alle echokardiographischen Messungen wurden in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der American Society of Echocardiography durchgeführt.
  3. Pacemaker-Implantation
    1. Bewegen Sie das Schwein in die Rückenlage und fixieren Sie die Gliedmaßen des Schweins auf dem Tisch mit Gurten.
    2. Finden Sie die richtige Karotisarterie und Jugularvene im Karotisdreieck (hinter dem Sternocleidomastoid und umgeben vom Stylohyoid, dem Digastric Muskel und dem Omohyoid) und isolieren Sie die rechte Halsschlagader und juguläre Vene mit hämostatischen Zangen unter sterilen Bedingungen (Ergänzungsfigur 2). Ligate das distale Ende der rechten Halsschlagader und Jugular Vene. Nähen Sie die beiden Muskeln mit 2:0 Vicryl.
    3. Die rechte Jugularvene mit einem Angiocath ankern und unter Röntgenführung eine Herzschrittmacherführung in die rechte Herzkammer setzen (Abbildung 2).
    4. Isolieren Sie das Sternocleidomastoid und den vorderen Schuppenmuskel mit Zangen. Implantieren Sie einen Herzschrittmacher zwischen den beiden Muskeln und nähen Sie die beiden Muskeln mit 2-0 Seide. Verbinden Sie den Herzschrittmacher an die Spitze.
    5. Programmieren Sie den Herzschrittmacher nach der Transplantation neu, um den VVI-Modus (35 bpm) durch einen Herzschrittmachergenerator zu sichern.
    6. Tragen Sie schnelles ventrikuläres Tempo (150 Schläge/min) auf, um HF durch einen Herzschrittmachergenerator 4 Wochen nach MI-Induktion zu induzieren. Stellen Sie dann den Herzschrittmacher wieder auf Backup VVI-Modus auf 8 Wochen.
  4. Invasive Druckvolumenschleifenanalyse
    HINWEIS: Führen Sie eine invasive hämodynamische Bewertung zu Beginn, vor der Zelltransplantation und 8 Wochen nach der Zelltransplantation durch, um Veränderungen der LV-Funktion zu bewerten.
    1. Isolieren Sie die rechte Femoralarterie und Femoral Vene im Oberschenkeldreieck (umgeben von leisten, Sartorius-Muskel, und Adduktoren-Longus-Muskel) (Ergänzungsfigur 2).
    2. Kanülieren Sie die rechte Femoralarterie mit einem Angiocath und legen Sie einen Führerdraht in die Arterie über den Angiocath. Entfernen Sie den Angiocath und können Sie unter Anleitung des Führungsdrahtes eine 9F-Hülle in die Arterie einbauen. Entfernen Sie den Führungsdraht.
    3. Kanülieren Sie die rechte Femoralvene mit einem 12F Mantel, wie in Schritt 1.4.2 beschrieben. Setzen Sie einen Ballonkatheter aus dem platzierten 12F Mantel unter Röntgenführung in die unterlegene Vena cava (IVC) ein.
    4. Kalibrieren Sie einen 7 Fr Druckvolumenkatheter (PV) in isotonischer Kochung mit einem PV-Signalprozessor.
    5. Setzen Sie den PV-Katheter aus dem platzierten 9F-Mantel unter Röntgenführung in den LV-Apex ein. Unterbrechen Sie die Belüftung und messen Sie die linksventrikuläre maximale Positivdruckableitung (+dP/dt), den endsystolischen Druck (ESP) und den enddiastolischen Drücken (EDP) mit dem PV-Signalprozessor.
    6. Messen Sie die End-Systol-Druck-Volumen-Beziehung (ESPVR) durch den PV-Signalprozessor während der Okklusion des IVC.
    7. Starten Sie die Belüftung neu, wenn der Vorgang abgeschlossen ist.
  5. Induktion von MI
    1. Intravenös Amiodaron (5 mg/kg intravenös über 1 h) und Lidocain (1,5 mg/kg intravenöser Bolus) vor der Induktion von MI an das Tier weitergeben, um ventrikuläre Arrhythmien zu verhindern.
    2. Kanülieren Sie die rechte Halsschlagader mit einem 8F Mantel, wie in Schritt 1.4.3 erwähnt.
    3. Führen Sie die koronare Angiographie über einen 6F JR4-Über-den-Draht-Führungskatheter über den platzierten Mantel durch Standard-C-Armfluoroskopie-Geräte.
    4. Die linke Zirkumflex-Herzkranzgefäße (LCX) distal zum ersten stumpfen Randzweig mit perkutaner transluminale koronarer Angioplastie (PTCA) Dilatation Ballonkatheterinflation unter Röntgenführung (Abbildung 2).
    5. Injizieren Sie 1 ml 700 m Schwammmikrosphären gemischt mit 3 ml Saline, die in einer 10 ml Spritze hergestellt werden, durch den Ballonkatheter, um den LCX zu blockieren, dann den Ballon zu entleeren und ein Angiogramm durchzuführen, um die Okklusion zu bestätigen.
    6. Wiederholen Sie den Injektionsvorgang, um eine erfolgreiche vollständige Verstopfung zu erreichen.
    7. Überwachen Sie die Herzfrequenz und den Rhythmus des Tieres, um Herzrhythmusstörungen zu erkennen. Wenn Kammerflimmern aufgetreten ist, verwenden Sie einen externen, biphasischen Defibrillator, um einen Sinusrhythmus mit 150-300 J-Schocks wiederherzustellen.
  6. Stammzellinjektion
    1. Ordnen Sie alle Tiere mit bemerkenswerter Beeinträchtigung der Herzfunktion (LVEF < 40% nach 8 Wochen nach der Induktion von MI) zufällig zwei verschiedenen Gruppen zu: eine, die die intramyokardiale Verabreichung von 2 x 108 humaninduzierten pluripotenten mesenchymalen Stammzellen (hiPSC-MSCs) erhält, und die andere, die keine HiPSC-MSCs erhält.
    2. Bereiten Sie die HiPSC-MSCs in 2 ml normaler Saline für die intramyokardiale Transplantation vor. Wiederholen Sie vor der intratramyokardialen HiPSC-MSCs-Transplantation die in Abschnitt 1.1 genannten Anästhesie- und Tierpräparationsschritte, diesmal sterilisieren sie 10 cm um den Scheitelpunkt. Führen Sie die linke Thorakotomie im 4-5 interkostalen Raum mit einem Retraktor durch. Führen Sie eine Perikardiotomie durch, um die infarktierte Seitenwand freizulegen.
      HINWEIS: Die Länge des Schnittes betrug 10-12 cm.
    3. Verwenden Sie 5-8 intramyokardiale Injektionen (0,3 ml pro Injektion) um den Infarktbereich, um kulturmedium (Materialtabelle) einer Gruppe von Tieren oder 2 x 108 hiPSC-MSCs der anderen Gruppe zu verabreichen (Abbildung 3). Vermeiden Sie sorgfältig Schäden an den Herzkranzgefäßen, um das Blutungsrisiko zu reduzieren.
    4. Schließen Sie den interkostalen Raum mit Eisendraht und schließen Sie die Muskelschicht mit 2-0 Seide. Nähen Sie das Unterhautgewebe und die Haut mit 2-0 Vicryl.
  7. Intrakardial programmierte elektrische Stimulation
    1. Führen Sie eine programmierte elektrische Stimulation mit einem programmierbaren Stimulator durch, um die Induzierbarkeit der ventrikulären Tachyarrhythmie (VT) nach der Zelltransplantationstherapie zu beurteilen.
    2. Setzen Sie einen elektrophysiologischen 6F-Katheter über die femorale Vene in die rechte ventrikuläre Spitze ein, bevor Sie alle Tiere opfern.
    3. Zeigen Sie die intrakardialen Aufnahmen mit den Oberflächenelektrokardiogrammleitungen I, II und III auf dem elektrophysiologischen Aufzeichnungssystem mit einer Geschwindigkeit von 200 mm/s an. Liefern Sie mit einem Stimulator eine Pulsbreite von 2 ms bei 2x der diastolischen Schwelle.
    4. Liefern Sie einen Schrittzug von acht Stimuli (S1) auf zwei Fahrzykluslängen (200 ms und 300 ms), gefolgt von einem (S2) oder zwei (S2 und S3) vorzeitigen zusätzlichen Reizen.
    5. Verkürzen Sie sequenziell die Kopplungsintervalle, bis eine ventrikuläre effektive Feuerfestperiode oder Arrhythmie induziert wird. Beachten Sie das Vorhandensein von induzierbaren anhaltenden VT (>10 s).

2. Postoperatives Protokoll

  1. Postoperative Medizin
    1. Führen Sie konventionelle pharmakologische Therapien für HF durch. In Kürze, oral verabreichen Metoprolol Succinat (25 mg) und Ramipril (2,5 mg) an alle Tiere täglich.
    2. Intramuskulär Enrofloxacin (5 mg/kg) und Buprenorphin (0,01 mg/kg) täglich 1 Woche nach der Operation an alle Tiere verabreichen, um infektionen zu verhindern und Schmerzen zu lindern.
    3. Um die immunologische Abstoßung zu minimieren, oral verabreichen Sie ein Steroid (40 mg/Tag oral) und Cyclosporin (200 mg/Tag oral) an alle Tiere von 3 Tage vor der Zelltransplantation bis 8 Wochen danach.
  2. Infarktgrößenbewertung
    1. Euthanisieren Sie die Tiere durch eine Überdosierung von dorminal (Pentobarbital-Natrium, 100 mg/kg, IV) am Ende des Experiments.
    2. Öffnen Sie die Brust und sammeln Sie das Herz. Spülen Sie das Herz in 0,9% Saline.
    3. Serial-Sektion LV-Gewebeproben mit einem Skalpell mit 1 cm Dicke in LV-Querrichtung.
    4. Wählen Sie Teile der Scheiben aus, die das infarktierte Myokard enthalten, um die Wanddicke und den Infarktbereich zu messen.
    5. Erfassen Sie das Bild dieser Scheiben und analysieren Sie die Wanddicke und den Infarktbereich mit kommerzieller Bildanalysesoftware.
    6. Fixieren Sie das Gewebe in 10% Formalin bei 4 °C für einen Monat. Einbetten des Gewebes in Paraffin, nebenan und abgelegen zu den Infarktstellen (ca. 1 cm2 Stück). Schnitt in 5 m Scheiben mit einem Mikrotome zur histologischen Untersuchung.
  3. Zellüberleben
    1. Nachweis der Transplantation der transplantierten Zellen durch immunhistochemische Färbung mit antihumanem Kernantigen (HNA) gemäß dem vom Hersteller vorgelegten Protokoll.
    2. Erfassen Sie das Bild in drei verschiedenen Abschnitten an fünf zufälligen Feldern in jedem Tier und analysieren Sie quantitativ die positiven Zellen in der Peri-Infarkt-Zone.
      HINWEIS: Das Bildaufnahmesystem und die Bildanalysesoftware wurden verwendet, um die Bilder der Herzabschnitte zu erfassen und zu analysieren.

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Ergebnisse

Sterblichkeit
Insgesamt wurden in dieser Studie 24 Schweine verwendet. Drei von ihnen starben während der MI-Induktion aufgrund einer anhaltenden VT. Ein Tier starb in der Operation am offenen Herzen für die Zellinjektion aufgrund von Wundblutungen. Zwei Tiere starben an den Verletzungen. Zwei Tiere wurden aufgrund einer leichten EF-Reduktion ausgeschlossen (LVEF-Reduktion > 40 % des Ausgangswerts). Damit absolvierten 16 Tiere das gesamte Studienprotokoll.

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Diskussion

Standard-Tiermodelle sind von größter Bedeutung, um die Pathophysiologie und Mechanismen von Krankheiten zu verstehen und neuartige Therapeutika zu testen. Unser Protokoll legt ein Schweinemodell von HF fest, das durch linke Zirkumflexarterienverstopfung und schnelles Tempo induziert wird. Acht Wochen nach der Induktion von MI entwickelten die Tiere eine signifikante Beeinträchtigung von LVEF, LVEDD, LVESD, +dP/dt und ESPVR. Dieses Protokoll testet auch die Verabreichungsmethode der Stammzelltherapie zur Herzregenerat...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts zu verraten.

Danksagungen

Die Autoren würdigen Alfreda und Kung Tak Chung für ihre hervorragende technische Unterstützung bei den Tierversuchen.

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Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
AmiodaroneMylan--
Anaesthetic machines and respiratorDragerFabius plus XL-
AngiocathBecton Dickinson381147-
Anti-human nuclear antigenabcamab19118-
Axio Plus image capturing systemZeissAxioskop 2 PLUSAxioskop 2 plus
AxioVision Rel. 4.5 softwareZeiss--
BaytrilBayer-enrofloxacin
BetadineMundipharma--
CardioLab Electrophysiology Recording SystemsGE HealthcareG220f-
Culture mediaMesenCult05420-
CyclosporineNovartis--
DefibrillatorGE HealthcareCardioServ-
DorminalTEVA--
Echocardiographic systemGE VingmedVivid i-
EchoPac softwareGE Vingmed--
Electrophysiological catheterCordis Corp--
Embozene MicrosphereBoston Scientific17020-S1700 μm
Endotracheal tubeVet CareVCPET70PCWSize 7
EthanolVWR chemicals20821.33-
FormalinSigmaHT50132010%
IVC balloon Dilatation CatheterBoston Scientific3917112041Mustang
JR4 guiding catheterCordis Corp672082006F
LidocaineQuala--
MersilkEthiconW5842-0
Metoprolol succinateWockhardt--
MicrotomeLeicaRM2125RT-
Mobile C arm fluoroscopy equipmentGE HealthcareOEC 9900 Elite-
PacemakerSt Jude MedicalPM1272Assurity MRI pacemaker
Pacemaker generatorSt Jude MedicalMerlln model 3330-
Pressure-volume catheterCD LeycomCA-71103-PL7F
Pressure–volume signal processorCD LeycomSIGMA-M-
Programmable StimulatorMedtronic Inc5328-
PTCA Dilatation balloon CatheterBoston ScientificH7493919120250MAVERICK over the wire
RamiprilTEVA--
Sheath introducerCordis Corp504608X8F, 9F, 12F
SteroidVersus Arthritis--
TemgesicNindivior-buprenorphine
Venous indwelling needleTERUMOSR+OX2225C22G
VicrylEthiconVCP320H2-0
XylazineAlfasan International B.V.--
ZoletilVirbac New Zealand Limited-tiletamine+zolezepam

Referenzen

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