Testen von Acetylcholin gefolgt von Adenosin zur invasiven Diagnose von koronaren vasomotorischen Störungen

Zusammenfassung

Koronare Vasomotionsstörungen stellen häufige funktionelle Ursachen von Angina bei Patienten mit ungehinderten Koronaren dar. Der zugrunde liegende Mechanismus der Angina pectoris (Endotyp) bei diesen Patienten kann durch ein umfassendes invasives diagnostisches Verfahren bestimmt werden, das auf Acetylcholin-Provokationstests basiert, gefolgt von einer Doppler-abgeleiteten Beurteilung der Koronarflussreserve und des mikrovaskulären Widerstands.

Zusammenfassung

Mehr als 50% der Patienten mit Anzeichen und Symptomen einer Myokardischämie, die sich einer Koronarangiographie unterziehen, haben eine ungehinderte Koronararterien. Koronare vasomotorische Störungen (gestörte Vasodilatation und/oder verstärkte Vasokonstriktion/Spasmus) stellen wichtige funktionelle Ursachen für ein solches klinisches Erscheinungsbild dar. Obwohl eine gestörte Vasodilatation mit nicht-invasiven Techniken wie der Positronen-Emissions-Tomographie oder der kardialen Magnetresonanztomographie beurteilt werden kann, gibt es derzeit keine zuverlässige nicht-invasive Technik zur Diagnose von Koronarspasmen. So wurden invasive Diagnoseverfahren (IDP) zur Diagnose koronarer vasomotorischer Störungen einschließlich Spasmustests sowie zur Beurteilung der koronaren Vasodilatation entwickelt. Die Identifizierung der zugrunde liegenden Art der Störung (sogenannter Endotyp) ermöglicht die Einleitung gezielter pharmakologischer Behandlungen. Trotz der Tatsache, dass ein solcher Ansatz in den aktuellen Leitlinien der European Society of Cardiology für die Behandlung chronischer Koronarsyndrome auf der Grundlage der CorMicA-Studie empfohlen wird, werden die Vergleichbarkeit der Ergebnisse sowie multizentrische Studien derzeit durch große Unterschiede in den institutionellen Protokollen für koronare Funktionstests behindert. Dieser Artikel beschreibt ein umfassendes IDP-Protokoll, einschließlich intrakoronarer Acetylcholin-Provokationstests zur Diagnose von epikardialen/mikrovaskulären Spasmen, gefolgt von Doppler-drahtbasierter Beurteilung der Koronarflussreserve (CFR) und des hyperämischen mikrovaskulären Widerstands (HMR) auf der Suche nach koronarer gefäßerweiternder Beeinträchtigung.

Einleitung

In den letzten Jahren hat die interventionelle Kardiologie in verschiedenen Bereichen erhebliche Fortschritte gemacht. Dies umfasst nicht nur die interventionelle Behandlung der Herzklappen mittels Transkatheter-Aortenklappenersatz und Edge-to-Edge-Reparatur der Mitral- und Trikuspidalklappe, sondern auch koronare Eingriffe 1,2,3,4,5,6. Zu letzteren gehören Fortschritte in Techniken zur Behandlung chronischer totaler Verschlüsse sowie verkalkter Läsionen mittels Rotablation und Stosswellentherapie. Zusätzlich zu diesen eher strukturellen koronaren interventionellen Verfahren wurden inzwischen invasive diagnostische Verfahren (IDP) auf der Suche nach funktionellen koronaren Erkrankungen (z.B^. Koronarspasmus und mikrovaskuläre Dysfunktion) etabliert7. Letztere umfassen eine heterogene Gruppe von Erkrankungen, die häufig, aber nicht ausschließlich, bei Patienten mit Angina pectoris und ungehinderten Koronararterien auftreten. Die Hauptmechanismen, die diesen vasomotorischen Störungen zugrunde liegen, sind eine gestörte koronare Vasodilatation, eine verstärkte Vasokonstriktion/Spasmus sowie ein erhöhter koronarer mikrovaskulärer Widerstand. Letzteres ist oft auf eine obstruktive mikrovaskuläre Erkrankung zurückzuführen⁸. Anatomisch können koronare vasomotorische Störungen in den Epikardarterien, der koronaren Mikrozirkulation oder beidem auftreten. Die Coronary Vasomotor Disorders International Study Group (COVADIS) hat Definitionen für die Diagnose dieser Erkrankungen veröffentlicht ^9,10 und jüngste Leitlinien der European Society of Cardiology (ESC) zur Behandlung von Patienten mit chronischem Koronarsyndrom haben Empfehlungen für eine angemessene Patientenbeurteilung in Abhängigkeit vom klinischen Zustand gegeben ¹¹ . Darüber hinaus haben neuere Veröffentlichungen die verschiedenen Endotypen beschrieben, die aus einem IDP^12,13 abgeleitet werden können. Ein solcher Ansatz hat einen Vorteil für den einzelnen Patienten, da randomisierte Studien eine bessere Lebensqualität bei Patienten gezeigt haben, die sich einer IDP mit anschließender stratifizierter medizinischer Therapie entsprechend dem Testergebnis unterziehen, verglichen mit der üblichen Versorgung durch den Hausarzt¹⁴. Derzeit gibt es eine Debatte über das am besten geeignete Protokoll zum Testen solcher vasomotorischen Störungen. Das Ziel dieses Artikels ist es, ein Protokoll zu beschreiben, bei dem auf Acetylcholin(ACh)-Provokationstests auf der Suche nach Koronarspasmen eine Dopplerdraht-basierte Bewertung der Koronarflussreserve (CFR) und des hyperämischen mikrovaskulären Widerstands (HMR) mit Adenosin folgt (Abbildung 1).

Protokoll

Intrakoronare ACh-Tests wurden von der lokalen Ethikkommission genehmigt und das Protokoll folgt den Richtlinien unserer Institution für Humanforschung. Ein früherer JoVE-Artikel behandelte ein Protokoll, das die Vorbereitung der ACh-Lösungen sowie die Vorbereitung der Spritzen für die intrakoronare Injektion von ACh¹⁵ zeigte.

1. Herstellung der ACh-Lösungen und Vorbereitung der Spritzen zur intrakoronaren Injektion von ACh

1. Bitte beachten Sie einen zuvor veröffentlichten JoVE-Artikel¹⁵.

2. Herstellung einer Adenosinlösung zur intrakoronaren Injektion

1. Nehmen Sie 1 Ampulle mit 6 mg Adenosin (mit 2 ml Lösungsmittel) in eine Spritze (dies entspricht einer Dosis von 3 mg / ml).
2. Fügen Sie die 6 mg Adenosin zu 100 ml 0,9% iger Natriumchloridlösung hinzu und mischen Sie vorsichtig.
3. Füllen Sie eine 10-ml-Spritze mit 3,5 ml der Adenosinlösung (ca. 200 μg Adenosin).
4. Führen Sie den letzten Schritt 3 Mal zur Vorbereitung von 3 Injektionen durch.

3. Diagnostische Koronarangiographie

1. Je nach arteriellem Zugangsweg injizieren Sie eine Lokalanästhesie entweder in der Nähe der rechten Oberschenkelarterie (normalerweise 15 ml Mepivacain) oder in der Nähe der rechten Radialarterie (normalerweise 2 ml Mepivacain).
2. Um den Erfolg der Lokalanästhesie zu bestätigen, stechen Sie die betäubte Haut mit der Nadel und fragen Sie den Patienten, ob noch Schmerzen vorhanden sind.
3. Punktieren Sie die Arterie nach der Seldinger-Technik und führen Sie die Hülle (normalerweise 5F) ein. Wenn möglich, lassen Sie die radiale Spasmusprophylaxe bei Patienten, die sich einer geplanten IDP unterziehen, weg. Koronarangiographie unter sterilen Bedingungen durchführen.
4. Führen Sie den diagnostischen Katheter über einen J-bestückten Draht durch die radiale Arterienscheide zur aufsteigenden Aorta ein und schieben Sie ihn zur Aortenwurzel vor.
5. Geben Sie 5000 IE Heparin.
6. Greifen Sie den diagnostischen Katheter in das Ostium der rechten (RCA) und anschließend der linken Koronararterie (LCA) ein. Injizieren Sie 2 ml Kontrastmittel, um die korrekte Positionierung des Katheters zu bestätigen.
7. Führen Sie eine Koronarangiographie in verschiedenen Ansichten mit manuellen Injektionen von etwa 10 ml Kontrastmittel unter Durchleuchtung durch, um die Koronararterien sichtbar zu machen.
   HINWEIS: Normalerweise werden LAO 40° und RAO 35° für die RCA und LAO 45°/ CRAN 25°, RAO 30°/ CRAN 30° und RAO 20°/ CAUD 30° für die LCA verwendet.

4. Vorbereitungen für die Binnenvertriebenen

1. Als Voraussetzung für die IDP ist eine Epikardstenose von >50% bei visueller Beurteilung auszuschließen.
   HINWEIS: Die Standardarterie für den IDP ist die LCA, da sie die gleichzeitige Untersuchung der beiden Gefäße (linke vordere absteigende Arterie (LAD) und linke Zirkumflexarterie (LCX)) ermöglicht.
2. Legen Sie einen für die LCA geeigneten Führungskatheter in die linke Hauptleitung (dies kann 5F oder 6F sein, die Wahl des Katheters hängt von der Anatomie des Patienten ab).
3. Geben Sie weitere 5000 IE Heparin.
4. Führen Sie den Doppler-Strömungs-/Druckdraht vorsichtig durch den Führungskatheter in die linke Hauptarterie.
5. Nach dem Spülen, um Kontraste im Katheter zu vermeiden, kalibrieren Sie den Doppler-Durchfluss-/Druckdraht mit dem FFR-Sensor (je nach Drahttyp entweder spitzbenachbart oder 1,5 cm versetzt) in der linken Hauptleitung (drücken Sie Norm in der Software des Computersystems).
6. Legen Sie die Spitze des Drahtes in den proximal-mittleren Teil des Gefäßes (normalerweise LAD). Führen Sie eine Durchleuchtung durch, um die Drahtposition aufzuzeichnen.
7. Bewerten und optimieren Sie bei Bedarf die Doppler- und EKG-Signalqualität.
   HINWEIS: Dies kann durch Drehen oder Ziehen des Drahtes erfolgen, um die Drahtposition zu optimieren. Es besteht auch die Möglichkeit zur Feinabstimmung des Doppler-Signals innerhalb der Systemeinstellungen (z.B. optimale Verfolgung und Skalierung von EKG- und Dopplersignalen, Wandfiltereinstellung, etc.).
8. Sobald ein gutes Signal erhalten wurde, drücken Sie Aufnahme , um die Signale auf dem System aufzuzeichnen. Der Patient ist nun bereit für den IDP.

5. Durchführung des IDP

1. Injizieren Sie 6 ml der niedrigsten ACh-Konzentration (0,36 μg / ml) innerhalb von 20 s in die LCA (~ 2 μg ACh). Mit 3-4 ml Kochsalzlösung spülen. Führen Sie eine kontinuierliche 12-Kanal-EKG-Überwachung durch und fragen Sie den Patienten nach erkennbaren anginalen Symptomen (z. B. Brustschmerzen, Dyspnoe). Beobachten Sie die Dopplersignalkurven und zeichnen Sie die durchschnittliche Spitzengeschwindigkeit (APV) während der ACh-Injektion auf.
2. Führen Sie eine Koronarangiographie der LCA nach ACh-Injektion durch manuelle Injektion von ca. 10 ml Kontrastmittel durch den Katheter durch. Zeichnen Sie nach jeder ACh-Dosis das 12-Kanal-EKG auf und drucken Sie es aus. Fragen Sie den Patienten nach erkennbaren Angina-Symptomen. Zwischen jeder Dosis eine Pause von 1 Minute einlegen.
   HINWEIS: Normalerweise ist eine RAO 20 ° / CAUD 30 ° Projektion die beste Projektion für ACh-Tests.
3. Injizieren Sie 6 ml der mittleren ACh-Konzentration (3,6 μg / ml) in die LCA (~ 20 μg ACh). Injizieren Sie innerhalb von 20 s mit kontinuierlicher Überwachung des 12-Kanal-EKGs und der Symptome des Patienten. Mit 3-4 ml Kochsalzlösung spülen. Beobachten Sie die Doppler-Signalkurven und zeichnen Sie den APV während der ACh-Injektion auf. Führen Sie eine Koronarangiographie der LCA nach der 6-ml-Injektion von ACh wie oben erwähnt durch.
4. Injizieren Sie 5,5 ml der hohen ACh-Konzentration (18 μg / ml) in die LCA (~ 100 μg ACh). Injizieren Sie innerhalb von 20 s mit kontinuierlicher Überwachung des EKGs und der Symptome des Patienten. Mit 3-4 ml Kochsalzlösung spülen. Beobachten Sie die Doppler-Signalkurven und zeichnen Sie den APV während der ACh-Injektion auf. Wiederholen Sie die Koronarangiographie der LCA wie oben beschrieben.
   HINWEIS: Bei den meisten Patienten mit Koronarspasmus entwickeln sich bei dieser Dosis eine Symptomreproduktion, EKG-Veränderungen oder eine epikardiale Vasokonstriktion. Wenn Bradykardie während der ACh-Injektion auftritt, kann dies durch Verlangsamung der Geschwindigkeit der manuellen ACh-Injektion behoben werden. Eine langsamere Injektion über einen Zeitraum von 3 min im Vergleich zur 20 s Injektion ist ebenfalls möglich.
5. Wenn bei der Dosis von 100 μg kein Epikardialspasmus (d. h. > 90% Vasokonstriktion) auftritt, fahren Sie mit der 200 μg ACh-Dosis fort (11 ml der hohen ACh-Konzentration (18 μg/ml). Injizieren Sie innerhalb von 20 s mit kontinuierlicher Überwachung des EKGs und der Symptome des Patienten. Mit 3-4 ml Kochsalzlösung spülen. Beobachten Sie die Doppler-Signalkurven und zeichnen Sie den APV während der ACh-Injektion auf. Wiederholte Koronarangiographie der LCA.
   HINWEIS: Verlangsamen Sie die Geschwindigkeit der manuellen ACh-Injektion, wenn Bradykardie wie oben erwähnt auftritt.
6. Injizieren Sie 200 μg Nitroglycerin in die LCA am Ende des ACh-Tests oder wenn schwere Symptome (z. B. schwere Angina pectoris oder Dyspnoe), ischämische EKG-Verschiebungen oder Epikardialspasmus auftreten. Führen Sie nach etwa einer Minute eine Koronarangiographie der LCA durch, um die Rehabilitation des Spasmus zu dokumentieren.
7. Nachdem der APV zum Ausgangswert zurückkehrt und sich das EKG sowie die Symptome des Patienten normalisiert haben, führen Sie den nächsten Schritt durch (d. H. CFR, HMR-Bewertung).
8. Drücken Sie Base , um Basiswerte von APV sowie distalen (Pd) und Aortendruck (Pa) zu erfassen.
9. Injizieren Sie schnell einen Bolus von 3,5 ml der Adenosinlösung in die LCA (~ 200 μg Adenosin), gefolgt von einer kurzen Kochsalzlösung (10 ml). Drücken Sie die Peak-Suchtaste 3 Herzschläge nach der Injektion, um die Peak-Suche (maximaler APV und minimaler Pd) zu initiieren, um Einflüsse von Flushing zu vermeiden. Das System berechnet und zeigt die Werte für FFR, CFR und HMR an.
   HINWEIS: Die intrakoronare Injektion von Adenosin wird von den Patienten mit nur wenigen Nebenwirkungen wie Herzklopfen gut vertragen.
10. Wiederholen Sie die vorherigen Schritte (5.8 & 5.9), bis 2 übereinstimmende Messungen erfolgreich durchgeführt wurden. Berechnen Sie den Mittelwert FFR/CFR/HMR aus den Werten der Messungen.
11. Ziehen Sie den Doppler-Strömungs-/Druckdraht in die linke Hauptleitung zurück, um die Druckdrift zu überprüfen. Im Falle einer signifikanten Druckdrift kalibrieren Sie den Drucksensor des Drahtes neu (Schritt 4.5) und wiederholen Sie die CFR/HMR-Messung.
12. Ziehen Sie den Doppler-Durchfluss-/Druckdraht heraus und machen Sie ein endgültiges Bild der Ökobilanz, um zu dokumentieren, dass keine Gefäßverletzung aufgetreten ist.

Ergebnisse

Nach den diagnostischen Kriterien von COVADIS⁹ kann vasospastische Angina diagnostiziert werden, wenn die folgenden Kriterien während des ACh-Provokationstests zutreffen: vorübergehende EKG-Veränderungen, die auf eine Ischämie hinweisen, Reproduktion der üblichen anginösen Symptome des Patienten und > 90%ige Vasokonstriktion eines Epikardialgefäßes, wie während der Koronarangiographie bestätigt (Abbildung 2).

Diskussion

Die Behandlung von Patienten mit Angina pectoris und ungehinderten Koronararterien ist oft anspruchsvoll und manchmal frustrierend. Ein wichtiger Schritt bei der Aufarbeitung dieser Patienten ist, dass die zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen für die Symptome des Patienten ausreichend untersucht werden. Dies ist eine Herausforderung, da oft nicht nur ein Mechanismus verantwortlich ist und verschiedene Ätiologien einschließlich kardialer und nicht-kardialer sowie koronarer und nicht-koronarer Ätiologien...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula 0,95 x 50 mm (arterial punction)	BBraun	4206096
Cannula 23 G 0,6 x 25 mm (local anesthesia)	BBraun	4670025S-01
Coronary angiography suite (AXIOM Artis MP eco)	Siemens	n/a
Contrast agent Imeron 350 with a 10 mL syringe for contrast injection	Bracco Imaging	30699.04.00
Diagnostic catheter (various manufacturers)	e.g. Medtronic	DXT5JR40
Glidesheath Slender 6 Fr	Terumo	RM*RS6J10PQ
Heparin 5,000 IU (25,000 IU / 5 mL)	BBraun	1708.00.00
Mepivacaine 10 mg/mL	PUREN Pharma	11356266
Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 2 mL (1x) (local anesthesia)	BBraun	4606027V
Syringe 10 mL (1x) (Heparin)	BBraun	4606108V
Acetylcholine chloride (vial of 20 mg acetylcholine chloride powder and 1 ampoule of 2 mL diluent)	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Cannula 20 G 70 mm (2x)	BBraun	4665791
Glyceryle Trinitrate 1 mg/mL (5 mL)	Pohl-Boskamp	07242798
Sodium chloride solution 0.9 % (3 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 2 mL (1x)	BBraun	4606027V
Syringe 5 mL (5x)	BBraun	4606051V
Syringe 10 mL (1x)	BBraun	4606108V
Syringe 50 mL (3x)	BBraun	4187903
Adenosine 6 mg/2 mL	Sanofi-Aventis	30124.00.00
ComboMap Pressure/Flow System	Volcano	Model No. 6800 (Powers Up)
Pressure/Flow Guide Wire	Volcano	9515
Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 10 mL (3x)	BBraun	4606108V