Test di acetilcolina seguita da adenosina per la diagnosi invasiva dei disturbi vasomotori coronarici

Riepilogo

I disturbi della vasomozione coronarica rappresentano frequenti cause funzionali di angina nei pazienti con coronarie non ostruite. Il meccanismo alla base dell'angina (endotipo) in questi pazienti può essere determinato da una procedura diagnostica invasiva completa basata sul test di provocazione dell'acetilcolina seguita da una valutazione derivata dal Doppler della riserva di flusso coronarico e della resistenza microvascolare.

Abstract

Oltre il 50% dei pazienti con segni e sintomi di ischemia miocardica sottoposti ad angiografia coronarica hanno arterie coronarie non ostruite. I disturbi vasomotori coronarici (compromissione della vasodilatazione e/o aumento della vasocostrizione/spasmo) rappresentano importanti cause funzionali per tale presentazione clinica. Sebbene la compromissione della vasodilatazione possa essere valutata con tecniche non invasive come la tomografia ad emissione di positroni o la risonanza magnetica cardiaca, attualmente non esiste una tecnica non invasiva affidabile per la diagnosi di spasmo coronarico. Pertanto, sono state sviluppate procedure diagnostiche invasive (IDP) per la diagnosi di disturbi vasomotori coronarici, compresi i test dello spasmo e la valutazione della vasodilatazione coronarica. L'identificazione del tipo sottostante di disturbo (c.d. endotipo) consente l'avvio di trattamenti farmacologici mirati. Nonostante il fatto che tale approccio sia raccomandato dalle attuali linee guida della Società Europea di Cardiologia per la gestione delle sindromi coronariche croniche basate sullo studio CorMicA, la comparabilità dei risultati e degli studi multicentrici è attualmente ostacolata da importanti differenze nei protocolli istituzionali per i test funzionali coronarici. Questo articolo descrive un protocollo IDP completo che include test di provocazione intracoronarica dell'acetilcolina per la diagnosi di spasmo epicardico / microvascolare, seguito da una valutazione basata su filo Doppler della riserva di flusso coronarico (CFR) e della resistenza microvascolare iperemica (HMR) alla ricerca di compromissione vasodilatatoria coronarica.

Introduzione

Negli ultimi anni la cardiologia interventistica ha compiuto progressi sostanziali in vari settori. Ciò comprende non solo il trattamento interventistico delle valvole cardiache mediante sostituzione transcatetere della valvola aortica e la riparazione edge-to-edge della valvola mitrale e tricuspide, ma anche interventi coronarici 1,2,3,4,5,6. Tra questi ultimi ci sono i progressi nelle tecniche per il trattamento delle occlusioni totali croniche e delle lesioni calcificate utilizzando la rotablazione e la terapia ad onde d'urto. Oltre a queste procedure interventistiche coronariche piuttosto strutturali, sono state ora stabilite procedure diagnostiche invasive (IDP) alla ricerca di disturbi coronarici funzionali (ad esempio, spasmo coronarico e disfunzione microvascolare)⁷. Questi ultimi comprendono un gruppo eterogeneo di condizioni che si verificano frequentemente ma non esclusivamente in pazienti con angina pectoris e arterie coronarie non ostruite. I principali meccanismi alla base di questi disturbi vasomotori sono la compromissione della vasodilatazione coronarica, l'aumento della vasocostrizione/spasmo e la maggiore resistenza microvascolare coronarica. Quest'ultimo è spesso dovuto alla malattia microvascolare ostruttiva⁸. Anatomicamente, possono verificarsi disturbi vasomotori coronarici nelle arterie epicardiche, nella microcircolazione coronarica o in entrambi. Il gruppo di studio internazionale sui disturbi vasomotori coronarici (COVADIS) ha pubblicato le definizioni per la diagnosi di questi disturbi ^9,10 e le recenti linee guida della Società Europea di Cardiologia (ESC) sulla gestione dei pazienti con sindrome coronarica cronica hanno formulato raccomandazioni per un'adeguata valutazione del paziente a seconda delle condizioni cliniche ¹¹ . Inoltre, recenti pubblicazioni hanno delineato i vari endotipi che possono essere derivati da un IDP^12,13. Tale approccio ha un beneficio per il singolo paziente in quanto studi randomizzati hanno dimostrato una migliore qualità della vita nei pazienti sottoposti a IDP seguita da una terapia medica stratificata in base al risultato del test rispetto alle cure usuali da parte del medico generico¹⁴. Attualmente, c'è un dibattito sul protocollo più appropriato per testare tali disturbi vasomotori. Lo scopo di questo articolo è quello di descrivere un protocollo in cui il test di provocazione dell'acetilcolina (ACh) alla ricerca dello spasmo coronarico è seguito da una valutazione basata su filo Doppler della riserva di flusso coronarico (CFR) e della resistenza microvascolare iperemica (HMR) utilizzando adenosina (Figura 1).

Protocollo

Il test ACh intracoronarico è stato approvato dal comitato etico locale e il protocollo segue le linee guida del nostro istituto per la ricerca umana. Un precedente articolo di JoVE riguardava un protocollo che mostrava la preparazione delle soluzioni di ACh e la preparazione delle siringhe per l'iniezione intracoronarica di ACh¹⁵.

1. Preparazione delle soluzioni di ACh e preparazione delle siringhe per iniezione intracoronarica di ACh

1. Si prega di fare riferimento a un articolo¹⁵ di JoVE pubblicato in precedenza.

2. Preparazione della soluzione di adenosina per iniezione intracoronarica

1. Assumere 1 fiala di 6 mg di adenosina (con 2 ml di solvente) in una siringa (ciò corrisponde a una dose di 3 mg/ml).
2. Aggiungere i 6 mg di adenosina a 100 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% e mescolare delicatamente.
3. Riempire una siringa da 10 mL con 3,5 mL della soluzione di adenosina (circa 200 μg di adenosina).
4. Eseguire l'ultimo passaggio 3 volte per la preparazione di 3 iniezioni.

3. Angiografia coronarica diagnostica

1. A seconda della via di accesso arterioso, iniettare anestesia locale in prossimità dell'arteria femorale destra (di solito 15 ml di mepivacaina) o in prossimità dell'arteria radiale destra (di solito 2 ml di mepivacaina).
2. Per confermare il successo dell'anestesia locale, pungere la pelle anestetizzata con l'ago e chiedere al paziente se il dolore è ancora presente.
3. Forare l'arteria secondo la tecnica Seldinger e inserire la guaina (di solito 5F). Se possibile, omettere la profilassi dello spasmo radiale nei pazienti sottoposti a IDP pianificata. Eseguire l'angiografia coronarica in condizioni sterili.
4. Introdurre il catetere diagnostico su un filo con punta a J attraverso la guaina dell'arteria radiale fino all'aorta ascendente e farlo avanzare alla radice aortica.
5. Dare 5000 UI di eparina.
6. Impegnare il catetere diagnostico nell'ostio della destra (RCA) e successivamente dell'arteria coronaria sinistra (LCA). Iniettare 2 mL di contrasto per confermare il corretto posizionamento del catetere.
7. Eseguire l'angiografia coronarica in diverse viste utilizzando iniezioni manuali di circa 10 ml di mezzo di contrasto sotto fluoroscopia per visualizzare le arterie coronarie.
   NOTA: Di solito LAO 40° e RAO 35° vengono utilizzati per RCA e LAO 45°/ CRAN 25°, RAO 30°/ CRAN 30° e RAO 20°/ CAUD 30° sono utilizzati per l'LCA.

4. Preparativi per l'IDP

1. Come prerequisito per l'IDP, escludere qualsiasi stenosi epicardica del >50% sulla valutazione visiva.
   NOTA: L'arteria predefinita per l'IDP è l'LCA in quanto consente l'esame dei due vasi (arteria discendente anteriore sinistra (LAD) e arteria circonflessa sinistra (LCX)) allo stesso tempo.
2. Posizionare un catetere guida adatto per l'LCA nella parte principale sinistra (questo può essere 5F o 6F, la scelta del catetere dipende dall'anatomia del paziente).
3. Dare altri 5000 UI di eparina.
4. Far avanzare il flusso Doppler / filo di pressione con attenzione attraverso il catetere guida nell'arteria principale sinistra.
5. Dopo il lavaggio per evitare qualsiasi contrasto nel catetere, calibrare il filo di flusso/pressione Doppler con il sensore FFR (Fractional Flow Reserve) (localizzato adiacente alla punta o con offset di 1,5 cm a seconda del tipo di filo) nella parte principale sinistra (premere Norm sul software del sistema informatico).
6. Posizionare la punta del filo nella porzione prossimale-mediana della nave (di solito LAD). Eseguire la fluoroscopia per registrare la posizione del filo.
7. Valutare e ottimizzare la qualità del segnale Doppler ed ECG, se necessario.
   NOTA: Questo può essere fatto ruotando o tirando il filo per ottimizzare la posizione del filo. C'è anche la possibilità di regolare il segnale Doppler all'interno delle impostazioni di sistema (ad esempio, tracciamento e ridimensionamento ottimali dei segnali ECG e Doppler, regolazione del filtro a parete, ecc.).
8. Una volta ottenuto un buon segnale, premere Record per registrare i segnali sul sistema. Il paziente è ora pronto per l'IDP.

5. Esecuzione dell'IDP

1. Iniettare 6 mL della più bassa concentrazione di ACh (0,36 μg/mL) nella LCA (~ 2 μg di ACh) entro 20 s. Sciacquare con 3-4 ml di soluzione salina. Eseguire un monitoraggio continuo dell'ECG a 12 derivazioni e chiedere al paziente sintomi anginosi riconoscibili (ad esempio, dolore toracico, dispnea). Osservare le curve del segnale Doppler e registrare la velocità media di picco (APV) durante l'iniezione di ACh.
2. Eseguire l'angiografia coronarica della LCA dopo iniezione di ACh mediante iniezione manuale di circa 10 ml di mezzo di contrasto attraverso il catetere. Dopo ogni dose di ACh, registrare e stampare l'ECG a 12 derivazioni. Chiedere al paziente per sintomi anginali riconoscibili. Dare una pausa di 1 minuto tra ogni dose.
   NOTA: Di solito una proiezione RAO 20°/ CAUD 30° è la migliore proiezione per il test ACh.
3. Iniettare 6 mL della concentrazione media di ACh (3,6 μg/mL) nella LCA (~ 20 μg di ACh). Iniettare entro 20 secondi con monitoraggio continuo dell'ECG a 12 derivazioni e dei sintomi del paziente. Sciacquare con 3-4 ml di soluzione salina. Osservare le curve del segnale Doppler e registrare l'APV durante l'iniezione di ACh. Eseguire l'angiografia coronarica della LCA dopo l'iniezione di 6 mL di ACh come menzionato sopra.
4. Iniettare 5,5 mL dell'alta concentrazione di ACh (18 μg/mL) nella LCA (~ 100 μg di ACh). Iniettare entro 20 secondi con monitoraggio continuo dell'ECG e dei sintomi del paziente. Sciacquare con 3-4 ml di soluzione salina. Osservare le curve del segnale Doppler e registrare l'APV durante l'iniezione di ACh. Ripetere l'angiografia coronarica della LCA come descritto sopra.
   NOTA: Nella maggior parte dei pazienti con spasmo coronarico, a questa dose si sviluppano la riproduzione dei sintomi, le alterazioni dell'ECG o la vasocostrizione epicardica. Se la bradicardia si verifica durante l'iniezione di ACh, questo può essere risolto rallentando la velocità dell'iniezione manuale di ACh. È anche possibile un'iniezione più lenta per un periodo di 3 minuti rispetto all'iniezione di 20 s.
5. Se non si verifica alcuno spasmo epicardico (cioè > vasocostrizione al 90%) alla dose di 100 μg, continuare con la dose di 200 μg di ACh (11 ml dell'alta concentrazione di ACh (18 μg/ml). Iniettare entro 20 secondi con monitoraggio continuo dell'ECG e dei sintomi del paziente. Sciacquare con 3-4 ml di soluzione salina. Osservare le curve del segnale Doppler e registrare l'APV durante l'iniezione di ACh. Ripetere l'angiografia coronarica della LCA.
   NOTA: Rallentare la velocità dell'iniezione manuale di ACh se si verifica bradicardia come menzionato sopra.
6. Iniettare 200 μg di nitroglicerina nella LCA alla fine del test ACh o quando si verificano sintomi gravi (cioè angina grave o dispnea), spostamenti ECG ischemici o spasmo epicardico. Eseguire l'angiografia coronarica della LCA dopo circa un minuto per documentare l'inversione dello spasmo.
7. Dopo che l'APV ritorna al basale e l'ECG e i sintomi del paziente si sono normalizzati, eseguire il passaggio successivo (cioè la valutazione CFR, HMR).
8. Premere Base per acquisire i valori basali di APV e la pressione distale (Pd) e aortica (Pa).
9. Iniettare rapidamente un bolo di 3,5 mL della soluzione di adenosina nella LCA (~ 200 μg di adenosina) seguita da un breve lavaggio salino (10 ml). Premere il pulsante di ricerca Peak 3 battiti cardiaci dopo l'iniezione per avviare la ricerca di picco (APV massimo e Pd minimo) al fine di evitare influenze di vampate. Il sistema calcola e visualizza i valori per FFR, CFR e HMR.
   NOTA: L'iniezione intracoronarica di adenosina è ben tollerata dai pazienti con solo pochi effetti collaterali come palpitazioni.
10. Ripetere i passaggi precedenti (5.8 e 5.9) fino a quando 2 misurazioni concomitanti sono state eseguite correttamente. Calcolare la media FFR/CFR/HMR dai valori delle misurazioni.
11. Tirare indietro il flusso Doppler / filo di pressione nella principale sinistra per verificare la deriva della pressione. In caso di una deriva di pressione significativa, ricalibrare il sensore di pressione del filo (passo 4.5) e ripetere la misurazione CFR/HMR.
12. Estrarre il filo Doppler di flusso/pressione e scattare un'immagine finale dell'LCA per documentare che non si è verificato alcun infortunio del vaso.

Risultati

Secondo i criteri diagnostici suggeriti da COVADIS⁹, l'angina vasospastica può essere diagnosticata se durante il test di provocazione ACh si applicano i seguenti criteri: cambiamenti ECG transitori che indicano ischemia, riproduzione dei sintomi angonici abituali del paziente e > vasocostrizione del 90% di un vaso epicardico, come confermato durante l'angiografia coronarica (Figura 2).

Discussione

La gestione dei pazienti con angina e arterie coronarie non ostruite è spesso impegnativa e talvolta frustrante. Un passo importante durante il work-up di questi pazienti è che i meccanismi fisiopatologici sottostanti per i sintomi del paziente siano adeguatamente studiati. Ciò è impegnativo poiché spesso non solo un meccanismo è responsabile e devono essere prese in considerazione varie eziologie tra cui cardiache e non cardiache, nonché coronariche e non coronariche.

Spesso i pazienti...

Materiali

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula 0,95 x 50 mm (arterial punction)	BBraun	4206096
Cannula 23 G 0,6 x 25 mm (local anesthesia)	BBraun	4670025S-01
Coronary angiography suite (AXIOM Artis MP eco)	Siemens	n/a
Contrast agent Imeron 350 with a 10 mL syringe for contrast injection	Bracco Imaging	30699.04.00
Diagnostic catheter (various manufacturers)	e.g. Medtronic	DXT5JR40
Glidesheath Slender 6 Fr	Terumo	RM*RS6J10PQ
Heparin 5,000 IU (25,000 IU / 5 mL)	BBraun	1708.00.00
Mepivacaine 10 mg/mL	PUREN Pharma	11356266
Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 2 mL (1x) (local anesthesia)	BBraun	4606027V
Syringe 10 mL (1x) (Heparin)	BBraun	4606108V
Acetylcholine chloride (vial of 20 mg acetylcholine chloride powder and 1 ampoule of 2 mL diluent)	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Cannula 20 G 70 mm (2x)	BBraun	4665791
Glyceryle Trinitrate 1 mg/mL (5 mL)	Pohl-Boskamp	07242798
Sodium chloride solution 0.9 % (3 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 2 mL (1x)	BBraun	4606027V
Syringe 5 mL (5x)	BBraun	4606051V
Syringe 10 mL (1x)	BBraun	4606108V
Syringe 50 mL (3x)	BBraun	4187903
Adenosine 6 mg/2 mL	Sanofi-Aventis	30124.00.00
ComboMap Pressure/Flow System	Volcano	Model No. 6800 (Powers Up)
Pressure/Flow Guide Wire	Volcano	9515
Sodium chloride solution 0.9 % (1 x 100 mL)	BBraun	32000950
Syringe 10 mL (3x)	BBraun	4606108V