3.26 : Factores que afectan la disolución: permeabilidad, estabilidad y estereoquímica del fármaco

Los fármacos administrados por vía oral entran principalmente en la circulación sistémica a través de la difusión pasiva a través de las membranas intestinales. La absorción del fármaco está influenciada por la estabilidad del fármaco en el tracto gastrointestinal, la permeabilidad de la membrana, el área de superficie disponible para la absorción, la concentración luminal del fármaco y el tiempo de residencia en el lumen. La permeabilidad del fármaco se puede mejorar ajustando la lipofilicidad, la polaridad o el tamaño molecular del fármaco, lo que promueve su transporte pasivo a través de las membranas intestinales.

Los medicamentos orales pueden tener problemas de estabilidad durante su vida útil o en el tracto gastrointestinal, lo que da lugar a una biodisponibilidad deficiente. Dos problemas principales son la degradación a una forma inactiva y las interacciones con componentes en la forma farmacéutica o en el tracto gastrointestinal, que pueden dar lugar a complejos poco solubles o no absorbibles. El recubrimiento entérico de los medicamentos administrados por vía oral es una estrategia común para protegerlos del entorno ácido del estómago. Por ejemplo, la eritromicina se degrada rápidamente en un estómago ácido, pero un recubrimiento entérico puede estabilizarla, mejorando la biodisponibilidad.

Aproximadamente el 60% de los fármacos orales son quirales (tienen dos formas que son imágenes especulares una de la otra, llamadas enantiómeros), y la mayoría se comercializan como mezclas racémicas (con cantidades iguales de cada enantiómero). Los enantiómeros suelen presentar diferentes propiedades fisicoquímicas, como puntos de fusión y solubilidades, que afectan directamente a las velocidades de disolución. Por ejemplo, un enantiómero puede formar una estructura cristalina más estable, lo que lleva a una disolución más lenta, mientras que el otro puede tener una forma menos estable que se disuelve más fácilmente.

A pesar de tener propiedades físicas y químicas idénticas, los enantiómeros tienen diferencias significativas en su configuración espacial, lo que da lugar a interacciones diferentes con los objetivos biológicos. Los procesos biológicos pasivos dependen únicamente de las características físicas y químicas de una molécula y no muestran selectividad por un isómero en lugar de otro. Sin embargo, los procesos biológicos que requieren la interacción de un fármaco con una macromolécula, como la unión a proteínas, pueden mostrar estereoselectividad, ya que solo uno de los enantiómeros del fármaco puede unirse a su transportador.

Dado que la mayoría de los fármacos se absorben de forma pasiva, no muestran estereoselectividad. Por el contrario, la evidencia de absorción estereoselectiva indica que un fármaco se absorbe a través de un proceso mediado por un transportador. En el desarrollo de fármacos, optimizar la permeabilidad, garantizar la estabilidad y comprender la estereoquímica son fundamentales para mejorar la eficacia, la seguridad y la biodisponibilidad de los fármacos, lo que en última instancia determina el éxito terapéutico de un fármaco.