3.26 : Fattori che Influenzano la Dissoluzione: Permeabilità del Farmaco, Stabilità e Stereochimica

I farmaci somministrati per via orale entrano principalmente nella circolazione sistemica tramite diffusione passiva attraverso le membrane intestinali. L'assorbimento del farmaco è influenzato dalla stabilità del farmaco nel tratto gastrointestinale GI, dalla permeabilità della membrana, dall'area superficiale disponibile per l'assorbimento, dalla concentrazione luminale del farmaco e dal tempo di residenza nel lume. La permeabilità del farmaco può essere migliorata regolando la liposolubilità, la polarità o la dimensione molecolare del farmaco, promuovendo il suo trasporto passivo attraverso le membrane intestinali.

I farmaci orali possono avere problemi di stabilità durante la loro durata di conservazione o all'interno del tratto gastrointestinale, con conseguente scarsa biodisponibilità. Due problemi principali sono la degradazione in una forma inattiva e le interazioni con i componenti nella forma di dosaggio o nel tratto gastrointestinale, che possono dare origine a complessi scarsamente solubili o non assorbibili. Il rivestimento enterico dei farmaci somministrati per via orale è una strategia comune per proteggerli dall'ambiente acido dello stomaco. Ad esempio, l'eritromicina si degrada rapidamente in uno stomaco acido, ma un rivestimento enterico può stabilizzarla, migliorando la biodisponibilità.

Circa il 60% dei farmaci orali sono chirali (hanno due forme che sono immagini speculari l'una dell'altra, chiamate enantiomeri), con la maggior parte commercializzata come miscele racemiche (con quantità uguali di ciascun enantiomero). Gli enantiomeri spesso presentano diverse proprietà fisico-chimiche, come punti di fusione e solubilità, che hanno un impatto diretto sulle velocità di dissoluzione. Ad esempio, un enantiomero può formare una struttura cristallina più stabile, portando a una dissoluzione più lenta, mentre l'altro potrebbe avere una forma meno stabile che si dissolve più facilmente.

Nonostante le identiche proprietà fisiche e chimiche, gli enantiomeri presentano significative differenze di configurazione spaziale, che portano a diverse interazioni con i target biologici. I processi biologici passivi si basano esclusivamente sulle caratteristiche fisiche e chimiche di una molecola e non mostrano selettività per un isomero rispetto a un altro. Tuttavia, i processi biologici che richiedono l'interazione del farmaco con una macromolecola, come il legame proteico, possono mostrare stereoselettività, poiché solo uno degli enantiomeri del farmaco può legarsi al suo carrier.

Poiché la maggior parte dei farmaci viene assorbita passivamente, non mostrano stereoselettività. Al contrario, l'evidenza di assorbimento stereoselettivo indica che un farmaco viene assorbito tramite un processo mediato da carrier. Nello sviluppo di farmaci, ottimizzare la permeabilità, garantire la stabilità e comprendere la stereochimica sono fondamentali per migliorare l'efficacia, la sicurezza e la biodisponibilità del farmaco, determinando, in ultima analisi, il successo terapeutico di un farmaco.