3.26 : Факторы, влияющие на растворение: проницаемость лекарственного средства, стабильность и стереохимия

Перорально принимаемые препараты в основном попадают в системный кровоток посредством пассивной диффузии через кишечные мембраны. На абсорбцию препарата влияют стабильность препарата в желудочно-кишечном тракте, проницаемость мембран, площадь поверхности, доступная для абсорбции, концентрация препарата в просвете и время пребывания в просвете. Проницаемость препарата можно повысить, регулируя липофильность, полярность или размер молекулы препарата, способствуя его пассивному транспорту через кишечные мембраны.

Пероральные препараты могут сталкиваться с проблемами стабильности в течение срока годности или в желудочно-кишечном тракте, что приводит к плохой биодоступности. Две основные проблемы — это деградация в неактивную форму и взаимодействие с компонентами в лекарственной форме или желудочно-кишечном тракте, что может привести к образованию плохо растворимых или неабсорбируемых комплексов. Энтеросолюбильное покрытие пероральных препаратов является распространенной стратегией для их защиты от кислой среды желудка. Например, эритромицин быстро деградирует в кислой среде желудка, но энтеросолюбильное покрытие может стабилизировать его, повышая биодоступность.

Примерно 60% пероральных препаратов являются хиральными (имеют две формы, которые являются зеркальными отражениями друг друга, называемые энантиомерами), при этом большинство из них продается как рацемические смеси (с равным количеством каждого энантиомера). Энантиомеры часто проявляют различные физико-химические свойства, такие как температуры плавления и растворимости, напрямую влияющие на скорость растворения. Например, один энантиомер может образовывать более стабильную кристаллическую структуру, что приводит к более медленному растворению, в то время как другой может иметь менее стабильную форму, которая растворяется легче.

Несмотря на идентичные физические и химические свойства, энантиомеры имеют значительные различия в пространственной конфигурации, что приводит к различным взаимодействиям с биологическими мишенями. Пассивные биологические процессы полагаются исключительно на физические и химические характеристики молекулы и не показывают селективности для одного изомера по сравнению с другим. Однако биологические процессы, требующие взаимодействия препарата с макромолекулой, такие как связывание белка, могут проявлять стереоселективность, поскольку только один из энантиомеров препарата может связываться с его носителем.

Поскольку большинство лекарств поглощаются пассивно, они не проявляют стереоселективности. Наоборот, свидетельство стереоселективной абсорбции указывает на то, что лекарство поглощается через процесс, опосредованный носителем. При разработке лекарств оптимизация проницаемости, обеспечение стабильности и понимание стереохимии имеют решающее значение для повышения эффективности, безопасности и биодоступности лекарств, в конечном итоге определяя терапевтический успех лекарства.