3.26 : Faktoren, die die Auflösung beeinflussen: Arzneimitteldurchlässigkeit, Stabilität und Stereochemie

Oral verabreichte Medikamente gelangen hauptsächlich durch die passive Diffusion durch die Darmmembran in den systemischen Kreislauf. Die Absorption des Arzneimittels wird durch die Stabilität des Medikaments im Gastrointestinaltrakt, die Membrandurchlässigkeit, die für die Absorption verfügbare Oberfläche, die luminale Medikamentenkonzentration und die Verweilzeit im Lumen beeinflusst. Die Durchlässigkeit des Medikaments kann durch Anpassung der Lipophilie, der Polarität oder der Molekülgröße des Medikaments verbessert werden, wodurch sein passiver Transport durch die Darmmembran gefördert wird.

Bei oral verabreichten Medikamenten können während der Haltbarkeitsdauer oder im Magen-Darm-Trakt Stabilitätsprobleme auftreten, was zu einer schlechten Bioverfügbarkeit führt. Zwei Hauptprobleme sind der Abbau in eine inaktive Form und Wechselwirkungen mit Komponenten in der Darreichungsform oder im Magen-Darm-Trakt, die zu schlecht löslichen oder nicht resorbierbaren Komplexen führen können. Die magensaftresistente Beschichtung oral verabreichter Medikamente ist eine gängige Strategie, um sie vor der sauren Umgebung des Magens zu schützen. Erythromycin beispielsweise wird im sauren Magen schnell abgebaut, kann jedoch durch einen magensaftresistenten Überzug stabilisiert werden, was die Bioverfügbarkeit erhöht.

Etwa 60 % der oralen Arzneimittel sind chiral (sie bestehen aus zwei Formen, die spiegelbildlich zueinander sind, den sogenannten Enantiomeren), wobei die Mehrheit als racemische Mischungen (mit gleichen Mengen jedes Enantiomers) vermarktet wird. Die Enantiomere weisen häufig unterschiedliche physikochemische Eigenschaften auf, wie etwa Schmelzpunkte und Löslichkeiten, die sich direkt auf die Auflösungsgeschwindigkeit auswirken. Beispielsweise kann ein Enantiomer eine stabilere kristalline Struktur bilden, was zu einer langsameren Auflösung führt, während das andere eine weniger stabile Form haben könnte, die sich leichter auflöst.

Trotz identischer physikalischer und chemischer Eigenschaften weisen Enantiomere erhebliche Unterschiede in der räumlichen Konfiguration auf, was zu unterschiedlichen Wechselwirkungen mit biologischen Zielen führt. Passive biologische Prozesse beruhen ausschließlich auf den physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Moleküls und zeigen keine Selektivität für ein Isomer gegenüber einem anderen. Biologische Prozesse, die eine Wechselwirkung eines Arzneimittels mit einem Makromolekül erfordern, wie z. B. die Proteinbindung, können jedoch eine Stereoselektivität aufweisen, da nur eines der Enantiomere des Arzneimittels an seinen Träger binden kann.

Da die meisten Medikamente passiv absorbiert werden, weisen sie keine Stereoselektivität auf. Im Gegensatz dazu weist der Nachweis einer stereoselektiven Absorption darauf hin, dass ein Medikament durch einen trägervermittelten Prozess absorbiert wird. Bei der Arzneimittelentwicklung sind die Optimierung der Permeabilität, die Gewährleistung der Stabilität und das Verständnis der Stereochemie von entscheidender Bedeutung für die Verbesserung der Wirksamkeit, Sicherheit und Bioverfügbarkeit von Medikamenten, was letztendlich den therapeutischen Erfolg eines Medikaments bestimmt.