3.26 : גורמים המשפיעים על הפירוק: חדירות תרופה, יציבות וסטריאוכימיה

תרופות הנלקחות דרך הפה נכנסות בעיקר למחזור הדם דרך דיפוזיה פסיבית דרך ממברנות המעי. הספיגה של התרופה מושפעת מיציבות התרופה במערכת העיכול (GI), חדירות הממברנה, שטח הפנים הזמין לספיגה, ריכוז התרופה בחלל המעי, וזמן השהות בחלל. ניתן לשפר את חדירות התרופה על ידי התאמת הליפופיליות, הקוטביות או גודל המולקולה של התרופה, מה שמעודד העברה פסיבית דרך ממברנות המעי.

תרופות הנלקחות דרך הפה עלולות להתמודד עם בעיות יציבות במהלך חיי המדף שלהן או בתוך מערכת העיכול, מה שמוביל לזמינות ביולוגית נמוכה. שתי בעיות עיקריות הן פירוק לצורה לא-פעילה ואינטראקציות עם רכיבים בצורת המינון או במערכת העיכול, שיכולות להוביל לקומפלקסים שאינם מסיסים או שאינם ניתנים לספיגה. ציפוי אנטרי של תרופות הנלקחות דרך הפה היא שיטה נפוצה להגנה עליהן מהסביבה החומצית של הקיבה. לדוגמה, אריתרומיצין מתפרק במהירות בקיבה החומצית, אך ציפוי אנטרי יכול לייצב אותו, מה שמגביר את הזמינות הביולוגית שלו.

כ 60% מהתרופות הנלקחות דרך הפה הן כיראליות (יש להן שתי צורות שהן תמונות מראה זו של זו, הנקראות אננטיומרים), כאשר הרוב משווקות כתערובות רצמיות (עם כמויות שוות של כל אננטיומר). אננטיומרים לעיתים קרובות מציגים תכונות פיזיקליות-כימיות שונות, כגון נקודות התכה ומסיסויות, מה שמשפיע ישירות על שיעורי הפירוק. לדוגמה, אננטיומר אחד עשוי ליצור מבנה גבישי יציב יותר, מה שמוביל לפירוק איטי יותר, בעוד שהאחר עשוי להיות בעל צורה פחות יציבה שמתפרק ביתור קלות.

למרות תכונות פיזיקליות וכימיות זהות, לאננטיומרים יש הבדלים משמעותיים במבנה המרחבי, מה שמוביל לאינטראקציות שונות עם מטרות ביולוגיות. תהליכים ביולוגיים פאסיביים נשענים אך ורק על התכונות הפיזיקליות והכימיות של המולקולה ואינם מראים סלקטיביות על איזומר אחד על פני אחר. עם זאת, תהליכים ביולוגיים שדורשים אינטראקציה של התרופה עם מאקרומולקולה, כגון קשירת חלבונים, עשויים להציג סטריאוכימיה, שכן רק אחד מהאננטיומרים של התרופה יכול לקשור את הנשא שלו.

מכיוון שרוב התרופות נספגות באופן פאסיבי, הן אינן מציגות סטריאוסלקטיביות. לעומת זאת, הוכחות לספיגה סטריאוסלקטיבית מצביעות על כך שהתרופה נספגת דרך תהליך המתווך על ידי נשא. בפיתוח תרופות, אופטימיזציה של חדירות, הבטחת יציבות והבנת סטריאוכימיה הם קריטיים לשיפור היעילות, הבטיחות והזמינות הביולוגית של התרופה, ובסופו של דבר קובעים את הצלחתה הטיפולית.