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  • Resumen
  • Resumen
  • Introducción
  • Protocolo
  • Resultados
  • Discusión
  • Divulgaciones
  • Agradecimientos
  • Materiales
  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Aquí se presenta un protocolo para la síntesis fácil de sulfonamidas alifáticas utilizando cloruros de sulfamoilo, (TMS)3SiH y eosina Y bajo irradiación de luz azul.

Resumen

Las sulfonamidas son motivos prevalentes en los medicamentos comercializados y en los productos naturales. Su síntesis representa un gran interés para la industria farmacéutica, debido a sus propiedades biológicas únicas. Recientemente, se han desarrollado varios métodos para la síntesis de aril sulfonamidas, pero poco esfuerzo se ha centrado en el desarrollo de metodologías de un solo paso para acceder a las sulfonamidas flanqueadas por dos grupos alquilo. Este protocolo describe un método práctico y fácil para la hidrosulfamoilación neta de alquenos deficientes en electrones utilizando cloruros de sulfamoil como precursores de radicales bajo activación de luz azul. Esta metodología práctica y rentable se lleva a cabo en presencia del fotocatalizador sin metales eosina Y y utiliza la luz como fuente de energía limpia y sin trazas. El procedimiento es escalable, muestra una amplia tolerancia de grupo funcional y se puede aplicar para la funcionalización en etapa tardía. Todos los reactivos utilizados en este protocolo están disponibles comercialmente. La configuración simple de la reacción, la ausencia de trabajo y la fácil purificación, demuestran la conveniencia de este protocolo. La reacción se aplica mejor a los alquenos deficientes en electrones.

Introducción

En las últimas décadas, las sulfonamidas han aparecido en una amplia gama de moléculas biológicamente activas y son motivos comunes en productos farmacéuticos y agroquímicos 1,2. Inicialmente empleado con fines antibacterianos 3,4, la aplicación de este motivo en el descubrimiento de fármacos se ha extendido a numerosas enfermedades, como el cáncer, los trastornos del SNC, la diabetes, la demencia y el VIH 5,6,7,8,9,10,11. Las sulfonamidas se destacan como bioisósteres metabólicamente estables de ácidos carboxílicos y carboxamidas, siendo el pKa N-H sintonizable por diferentes patrones de sustitución 12,13,14,15.

Tradicionalmente, las sulfonamidas se sintetizan mediante la sustitución de un cloruro de sulfonilo por una amina16,17. La síntesis de cloruros de sulfonilo a menudo se basa en un procedimiento de varios pasos que emplea condiciones adversas, como oxidantes fuertes. Si bien se han desarrollado protocolos más suaves de un solo paso para la instalación de intermedios de cloruro de sulfonilo18,19, el diseño de una transformación de un solo paso para acceder a las sulfonamidas es muy deseable.

En las últimas décadas se han desarrollado potentes estrategias para la síntesis de (hetero)arilo sulfonamidas, utilizando metales de transición, catálisis fotorredox o catalizadores orgánicos 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32 ,33,34. Sin embargo, la síntesis en un solo paso de análogos alifáticos sigue siendo poco explorada 35,36,37,38,39,40. Una excepción notable es el acoplamiento oxidativo electroquímico de aminas y tioles, reportado por Noël y colaboradores41. Estábamos interesados en una estrategia complementaria de funcionalización en etapa tardía, que permitiera la unión directa de cloruros de sulfamoilo disponibles comercialmente en olefinas baratas para obtener productos de hidrosulfamoilación neta bajo activación con luz visible. En concreto, este proceso requiere un radical sulfamoil generado in situ y un donante de átomos de hidrógeno adecuado.

Los estudios preliminares indicaron que la reducción directa de un solo electrón del cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (Erojo = -1,59 V frente a un electrodo de calomel saturado (SCE) en MeCN)42 es más desafiante que para el cloruro de metanosulfonilo (Erojo = -1,30 V frente a SCE en MeCN)43, una observación que alienta la identificación de un modo alternativo de activación para generar radicales de sulfamoilo. Inspirados por el trabajo de Chatgilialoglu en 198844, creímos que el tris(trimetilsilil)silano puede actuar como una fuente de radicales de sililo capaz de activar los cloruros de sulfamoilo y como donante de átomos de hidrógeno. La irradiación de luz azul es esencial para que esta reacción continúe, mientras que la eosina Y es beneficiosa pero no esencial.

Este método práctico y rentable de un solo paso tolera numerosos grupos funcionales, lo que permite el acceso a una amplia gama de nuevas alquilsulfonamidas, incluidos los ciclobutilespirooxindoles complejos que contienen sulfamida, que son bloques de construcción valiosos para el descubrimiento de fármacos. Como parte de los desafíos que enfrentan las industrias que buscan evitar procesos operativamente complejos, sobredimensionados y costosos, esta transformación no es sensible al oxígeno ni a la humedad, utiliza un fotocatalizador libre de metales y es operativamente simple. Además, el uso de la luz azul como iniciador de esta transformación química hace que este protocolo sea verde y sostenible.

Protocolo

PRECAUCIÓN: Todos los productos químicos utilizados en este protocolo deben manipularse con cuidado. Lea atentamente las hojas de datos de seguridad de los materiales (MSDS) de los disolventes y reactivos utilizados en este protocolo. (TMS)3Se ha demostrado que el SiH, el cloruro de dimetilsulfamoilo, el MeCN, el EtOAc y la sílice son tóxicos, corrosivos, irritantes, cancerígenos e inflamables. Las medidas de seguridad estándar de laboratorio son relevantes para el manejo de esos productos químicos. Todas las manipulaciones deben realizarse en una campana de gases de laboratorio ventilada y es obligatorio el uso de equipo de protección personal (EPP) adecuado, incluida bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes de nitrilo.

1. Hidrosulfamoilación de alquenos deficientes en electrones

  1. Agregue una barra agitadora magnética a un vial de 7 ml.
  2. Pesar 73,5 mg de N-fenilacrilamida (0,50 mmol, 1,0 equiv) y 1,7 mg de fotocatalizador eosina Y (0,0025 mmol, 0,5 mol%) y añadir ambos al mismo vial.
  3. Agregue secuencialmente 3,0 mL de MeCN, 309 μL de (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 equivalente) y 134 μL de cloruro de N,N-dimetilsulfamoil (1,25 mmol, 2,5 equivalente) con una jeringa. Tape el vial con un tapón de rosca.
  4. Coloque el vial en la caja de fotos equipada con una lámpara LED azul de 18 W (λ = 450 nm) y un ventilador.
  5. Agitar la emulsión enérgicamente a 1.000 rpm durante 4 h.

2. Seguimiento de la conversión del material de partida mediante cromatografía en capa fina (TLC)

  1. Disolver 1 mg de N-fenilacrilamida en 1 mL de diclorometano (DCM). Pruebe esta solución en la placa TLC (punto izquierdo y medio).
  2. Muestree una alícuota de 50 μL de la mezcla de reacción y transfiérala a un vial de 1,5 mL que contenga 50 μL de DCM. Pruebe esta solución en la placa TLC (punto central y derecho).
  3. Agregue una mezcla solvente de pentano y acetato de etilo (eluyente: 80/20 pentano/acetato de etilo) a una cámara TLC.
  4. Coloque la placa TLC en la cámara hasta que el frente del disolvente esté a una distancia de 0,5 cm de la parte superior de la placa.
  5. Retire la placa de la cámara, séquela al aire y exponga la placa a la luz ultravioleta (λ = 254 nm) bajo una lámpara (valores de Rf : Material de partida = 0,4; Producto = 0,2).

3. Preparación y purificación

  1. Transferir la mezcla de reacción a un matraz de fondo redondo de 25 mL y concentrar la mezcla a presión reducida utilizando un evaporador rotativo (150 rpm; hasta 20 mbar) equipado con un baño de agua, calentado a 40 °C para obtener un petróleo crudo.
  2. Acondicione una columna de sílice (tamaño de poro 60 Å, tamaño de partícula de malla 230-400, 12 g) haciendo pasar 60 ml de pentano a través de la columna a través de una jeringa.
  3. Diluya el petróleo crudo en 2 mL de DCM y transfiera la solución a la columna.
  4. Ejecute una elución en gradiente en la columna automatizada (EtOAc en pentano 0/100 a 100/0 durante 20 min) y controle mediante UV-VIS (254 nm) para eluir los compuestos.
  5. Recoja las fracciones en tubos de ensayo y controle las fracciones recolectadas por TLC (ver sección 2).
  6. Muestra de alícuotas de las fracciones recolectadas en una placa TLC.
  7. Coloque la placa TLC en la cámara hasta que el frente del solvente casi haya alcanzado la parte superior de la placa y compare los valores de Rf (consulte el paso 2.5).
  8. Recoja las fracciones deseadas según lo determinado por el análisis TLC y concentre la solución a presión reducida en un evaporador rotativo (150 rpm; menos de 20 mbar) equipado con un baño de agua calentado a 40 °C.
  9. Disuelva 5 mg del producto en 0,6 mL de CDCl3 y añada esta solución a un tubo de espectroscopia de resonancia magnética nuclear (RMN).
  10. Ejecute una RMN de 1H y una RMN de 13C y compare los espectros con la información que se enumera a continuación.

Resultados

La secuencia produjo el producto hidrosulfamoilado deseado con un rendimiento del 83% (106 mg, 0,41 mmol) como un sólido blanquecino. La estructura y la pureza se pueden evaluar mediante espectros de RMN de 1H y 13C (Figura 1, Figura 2). Más específicamente, en la RMN 1H y 13C, la desaparición de dos picos de alqueno característicos y la aparición de dos picos alifáticos, son ca...

Discusión

Este protocolo sencillo desde el punto de vista operativo utiliza sustratos disponibles en el mercado. No se requiere una atmósfera de nitrógeno, así como condiciones estrictas sin agua, para que la reacción proceda con altos rendimientos, lo que demuestra la facilidad de este protocolo. Estas reacciones a menudo se completan dentro de las 4 horas a temperatura ambiente, aunque algunos cloruros de sulfamoil menos reactivos requirieron tiempo adicional.

La ...

Divulgaciones

Los autores no tienen nada que revelar.

Agradecimientos

Este proyecto ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en el marco del acuerdo de subvención Marie Skłodowska-Curie n.º 721902.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

Referencias

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