JoVE Logo
АВТОРЫ
СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

Войдите в систему

Для просмотра этого контента требуется подписка на Jove Войдите в систему или начните бесплатную пробную версию.

В этой статье

  • Резюме
  • Аннотация
  • Введение
  • протокол
  • Результаты
  • Обсуждение
  • Раскрытие информации
  • Благодарности
  • Материалы
  • Ссылки
  • Перепечатки и разрешения

Резюме

Здесь представлен протокол легкого синтеза алифатических сульфаниламидов с использованием сульфамоилхлоридов, (ТМС)3SiH и эозина Y под облучением синим светом.

Аннотация

Сульфаниламиды являются преобладающими мотивами в продаваемых лекарствах и натуральных продуктах. Их синтез представляет большой интерес для фармацевтической промышленности, благодаря их уникальным биологическим свойствам. В последнее время было разработано несколько методов синтеза арилсульфанилсульфанамидов, но мало усилий было сосредоточено на разработке одноэтапных методологий доступа к сульфаниламидам, окруженным двумя алкильными группами. В настоящем протоколе описан практический и простой способ чистого гидросульфамоилирования электрон-дефицитных алкенов с использованием сульфамоилхлоридов в качестве радикальных предшественников при активации синим светом. Эта практичная и экономически эффективная методология выполняется в присутствии безметаллического фотокатализатора Eosin Y и использует свет в качестве чистого и бесследного источника энергии. Процедура является масштабируемой, демонстрирует широкий допуск по функциональным группам и может применяться для функциональной трансформации на поздних стадиях. Все реагенты, используемые в этом протоколе, коммерчески доступны. Простая настройка реакции, отсутствие проработки и легкая очистка демонстрируют удобство этого протокола. Реакцию лучше всего применять к электронно-дефицитным алкенам.

Введение

В последние десятилетия сульфаниламиды фигурируют в широком спектре биологически активных молекул и являются распространенными мотивами в фармацевтике и агрохимии 1,2. Первоначально использовавшийся в антибактериальных целях 3,4, этот мотив был распространен на многочисленные заболевания, включая рак, заболевания ЦНС, диабет, деменцию и ВИЧ 5,6,7,8,9,10,11. Сульфаниламиды выделяются как метаболически стабильные биоизостеры карбоновых кислот и карбоксамидов, при этом N-H pKa может быть перестраиваем путем изменения паттернов замещения 12,13,14,15.

Традиционно сульфаниламиды синтезируют путем замены сульфонилхлорида на амин16,17. Синтез сульфонилхлоридов часто основан на многоступенчатой процедуре с использованием суровых условий, таких как сильные окислители. В то время как были разработаны более мягкие одноэтапные протоколы для установки промежуточных продуктов сульфонилхлорида18,19, проектирование одноступенчатого преобразования для доступа к сульфаниламидам является весьма желательным.

В последние десятилетия были разработаны эффективные стратегии синтеза (гетер)арилсульфаниламидов с использованием переходных металлов, фоторедокс-катализа или органических катализаторов 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Тем не менее, одностадийный синтез алифатических аналогов остается малоизученным 35,36,37,38,39,40. Заметным исключением является электрохимическое окислительное соединение аминов и тиолов, о котором сообщили Ноэльи его коллеги. Мы были заинтересованы в дополнительной стратегии функционализации на поздней стадии, позволяющей напрямую присоединять коммерчески доступные сульфамоилхлориды к недорогим олефинам, чтобы получить продукты чистого гидросульфамилирования при активации видимым светом. В частности, для этого процесса требуется сульфамоильный радикал, генерируемый in situ, и подходящий донор атома водорода.

Предварительные исследования показали, что прямое восстановление N,N-диметилсульфамоилхлорида (Eкрасный = -1,59 В по сравнению с насыщенным каломельным электродом (SCE) в MeCN)42 является более сложным, чем для метансульфонилхлорида (Eкрасный = -1,30 В в сравнении с SCE в MeCN)43, что способствует выявлению альтернативного способа активации для генерации сульфамоильных радикалов. Вдохновленные работой Чатгилиалоглу в1988-1944 гг., мы полагали, что трис(триметилсилил)силан может действовать как источник силильных радикалов, способный активировать сульфамоилхлориды, так и как донор атомов водорода. Облучение синим светом необходимо для протекания этой реакции, в то время как эозин Y полезен, но не обязателен.

Этот практичный и экономически эффективный одноступенчатый метод допускает многочисленные функциональные группы, тем самым обеспечивая доступ к широкому спектру новых алкилсульфанамидов, включая сложные сульфаниламидсодержащие циклобутил-спироксиндолы, которые являются ценными строительными блоками для разработки лекарств. В рамках проблем, с которыми сталкиваются отрасли, стремящиеся избежать сложных в эксплуатации, чрезмерно сложных и дорогостоящих процессов, это преобразование нечувствительно к кислороду или влаге, использует фотокатализатор, не содержащий металлов, и является простым в эксплуатации. Кроме того, использование синего света в качестве инициатора этого химического преобразования делает этот протокол экологичным и устойчивым.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

протокол

ВНИМАНИЕ: Со всеми химическими веществами, используемыми в этом протоколе, следует обращаться с осторожностью. Пожалуйста, внимательно прочтите паспорта безопасности материалов (MSDS) растворителей и реагентов, используемых в этом протоколе. (ТМС)3SiH, диметилсульфамоилхлорид, MeCN, EtOAc и диоксид кремния являются токсичными, коррозионными, раздражающими, канцерогенными и легковоспламеняющимися. Стандартные меры безопасности в лаборатории применимы к обращению с этими химическими веществами. Все манипуляции должны выполняться в вентилируемом лабораторном вытяжном шкафу и обязательном использовании соответствующих средств индивидуальной защиты (СИЗ), включая лабораторный халат, защитные очки и нитриловые перчатки.

1. Гидросульфамоилирование электрон-дефицитных алкенов

  1. Добавьте магнитную мешалку во флакон объемом 7 мл.
  2. Взвесьте 73,5 мг N-фенилакриламида (0,50 ммоль, 1,0 экв.) и 1,7 мг фотокатализатора Eosin Y (0,0025 ммоль, 0,5 моль %) и добавьте оба в тот же флакон.
  3. Последовательно добавьте 3,0 мл MeCN, 309 мкл (ТМС)3SiH (1,0 ммоль, 2,0 экв.) и 134 мкл N,N-диметилсульфамоилхлорида (1,25 ммоль, 2,5 экв.) с помощью шприца. Закупорьте флакон завинчивающейся крышкой.
  4. Поместите флакон в фотобокс, оснащенный синей светодиодной лампой мощностью 18 Вт (λ = 450 нм) и вентилятором.
  5. Энергично перемешивайте эмульсию при 1 000 об/мин в течение 4 часов.

2. Мониторинг конверсии исходного материала методом тонкослойной хроматографии (ТСХ)

  1. Растворите 1 мг N-фенилакриламида в 1 мл дихлорметана (ДКМП). Попробуйте этот раствор на пластине TLC (левое и среднее пятно).
  2. Возьмите образец 50 мкл аликвоты реакционной смеси и перенесите ее во флакон объемом 1,5 мл, содержащий 50 мкл DCM. Попробуйте этот раствор на пластине TLC (среднее и правое место).
  3. Добавьте смесь пентана и этилацетата на основе растворителя (элюент: 80/20 пентан/этилацетат) в камеру TLC.
  4. Установите пластину TLC в камеру до тех пор, пока фронт растворителя не окажется на расстоянии 0,5 см от верхней части пластины.
  5. Извлеките пластину из камеры, просушите ее на воздухе и подвергните пластину воздействию ультрафиолетового света (λ = 254 нм) под лампой (значения Rf : Исходный материал = 0,4; Произведение = 0,2).

3. Обследование и очистка

  1. Переложите реакционную смесь в колбу с круглым дном объемом 25 мл и сконцентрируйте смесь под пониженным давлением с помощью ротационного испарителя (150 об/мин; до 20 мбар), оснащенного водяной баней, нагретой до 40 °C для получения сырой нефти.
  2. Кондиционируйте колонку с диоксидом кремния (размер пор 60 Å, размер частиц 230–400 меш, 12 г) путем пропускания 60 мл пентана через колонку через шприц.
  3. Разведите сырую нефть в 2 мл DCM и перенесите раствор на колонну.
  4. Запустите градиентное элюирование на автоматизированной колонке (EtOAc в пентане от 0/100 до 100/0 в течение 20 минут) и контролируйте с помощью УФ-ВИД (254 нм) для элюирования соединений.
  5. Соберите фракции в пробирки и контролируйте собранные фракции с помощью ТСХ (см. раздел 2).
  6. Образец аликвот собранных фракций нанесите на пластину TLC.
  7. Проведите пластину TLC в камере до тех пор, пока фронт растворителя почти не достигнет верхней части пластины, и сравните значения Rf (см. шаг 2.5).
  8. Соберите нужные фракции, определенные по результатам анализа TLC, и сконцентрируйте раствор под пониженным давлением на ротационном испарителе (150 об/мин; менее 20 мбар), оборудованном водяной баней, нагретой до 40 °C.
  9. Растворите 5 мг продукта в 0,6 мл CDCl3 и добавьте этот раствор в трубку спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР).
  10. Проведите ЯМР 1Н и 13С ЯМР и сравните спектры с информацией, приведенной ниже.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Результаты

Последовательность получала желаемый гидросульфамоилированный продукт с выходом 83% (106 мг, 0,41 ммоль) в виде белого твердого вещества. Структуру и чистоту можно оценить по спектрам ЯМР 1Н и 13С (рис. 1, рис. 2). В частности, в ЯМР

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Обсуждение

В этом простом в эксплуатации протоколе используются коммерчески доступные субстраты. Атмосфера с азотом, а также строгие условия безводности не требуются для того, чтобы реакция протекала с высокой урожайностью, что демонстрирует простоту этого протокола. Эти реак?...

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Раскрытие информации

Авторам нечего раскрывать.

Благодарности

Этот проект получил финансирование в рамках программы исследований и инноваций Европейского Союза «Горизонт 2020» в рамках грантового соглашения No 721902 Марии Склодовской-Кюри.

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Материалы

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

Ссылки

  1. Feng, M., Tang, B., Liang, S. H., Jiang, X. Sulfur Containing Scaffolds in Drugs: Synthesis and Application in Medicinal Chemistry. Current Topics in Medicinal Chemistry. 16, 1200-1216 (2016).
  2. Drews, J. Drug discovery: a historical perspective. Science. 287, 1960-1964 (2000).
  3. Wainwright, M., Kristiansen, J. E. On the 75th anniversary of Prontosil. Dyes Pigments. 88, 231-234 (2011).
  4. Zaffiri, L., Gardner, J., Toledo-Pereyra, L. H. History of antibiotics. From Salvarsan to Cephalosporins. Journal of Investigative Surgery. 25, 67-77 (2012).
  5. Casini, A., Scozzafava, A., Mastrolorenzo, A., Supuran, C. T. Sulfonamides and Sulfonylated Derivatives as Anticancer Agents. Current Cancer Drug Targets. 2, 55-75 (2002).
  6. Shah, S. A., Rivera, G., Ashfaq, M. Recent Advances in Medicinal Chemistry of Sulfonamides. Rational Design as Anti-Tumoral, Anti-Bacterial and Anti-Inflammatory Agents. Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 13, 70-86 (2013).
  7. Smith, B. R., Eastman, C. M., Njardarson, J. T. Beyond C, H, O, and N! Analysis of the Elemental Composition of U.S. FDA Approved Drug Architectures. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 9764-9773 (2014).
  8. Ilardi, E. A., Vitaku, E., Njardarson, J. T. Data-Mining for Sulfur and Fluorine: An Evaluation of Pharmaceuticals to Reveal Opportunities for Drug Design and Discovery. Journal of Medicinal Chemistry. 57, 2832-2842 (2014).
  9. Bag, S., et al. Sulfonamides as multifunctional agents for Alzheimer's disease. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 25, 626-630 (2015).
  10. Gao, H. D., Liu, P., Yang, Y., Gao, F. Sulfonamide-1,3,5-triazine–thiazoles: discovery of a novel class of antidiabetic agents via inhibition of DPP-4. RSC Advances. 6, 83438-83447 (2016).
  11. Apaydın, S., Török, M. Sulfonamide derivatives as multi-target agents for complex diseases. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 29, 2042-2050 (2019).
  12. Pinter, T., Jana, S., Courtemanche, R. J. M., Hof, F. Recognition Properties of Carboxylic Acid Bioisosteres: Anion Binding by Tetrazoles, Aryl Sulfonamides, and Acyl Sulfonamides on a Calix[4]arene Scaffold. The Journal of Organic Chemistry. 76, 3733-3741 (2011).
  13. Ballatore, C., Huryn, D. M., Smith, A. B. III Carboxylic Acid (Bio)Isosteres in Drug Design. ChemMedChem. 8, 385-395 (2013).
  14. Lassalas, P., et al. Structure Property Relationships of Carboxylic Acid Isosteres. Journal of Medicinal Chemistry. 59, 3183-3203 (2016).
  15. Şanli, N., Şanli, S., Özkan, G., Denizlic, A. Determination of pKa values of some sulfonamides by LC and LC-PDA methods in acetonitrile-water binary mixtures. Journal of the Brazilian Chemical Society. 21, 1952-1960 (2010).
  16. Bahrami, K., Khodaei, M. M., Soheilizad, M. Direct Conversion of Thiols to Sulfonyl Chlorides and Sulfonamides. The Journal of Organic Chemistry. 74, 9287-9291 (2009).
  17. Veisi, H., Ghorbani-Vaghei, R., Hemmati, S., Mahmoodi, J. Convenient One-Pot Synthesis of Sulfonamides and Sulfonyl Azides from Thiols Using N-Chlorosuccinimide. Synlett. 16, 2315-2320 (2011).
  18. Rawner, T., Knorn, M., Lutsker, E., Hossain, A., Reiser, O. Synthesis of Trifluoromethylated Sultones from Alkenols Using a Copper Photoredox Catalyst. The Journal of Organic Chemistry. 81, 7139-7147 (2016).
  19. Bagal, D. B., et al. Trifluoromethylchlorosulfonylation of Alkenes:Evidence for an Inner-Sphere Mechanism by a Copper Phenanthroline Photoredox Catalyst. Angewandte Chemie International Edition. 54, 6999(2015).
  20. Yin, J., Buchwald, S. L. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Halides and Amides. Organic Letters. 2, 1101-1104 (2000).
  21. Burton, G., Cao, P., Li, G., Rivero, R. Palladium-Catalyzed Intermolecular Coupling of Aryl Chlorides and Sulfonamides under Microwave Irradiation. Organic Letters. 5, 4373-4376 (2003).
  22. Shaabani, A., Soleimani, E., Rezayan, A. H. A novel approach for the synthesis of alkyl and aryl sulfonamides. Tetrahedron Letters. 48, 2185-2188 (2007).
  23. Baffoe, J., Hoe, M. Y., Touré, B. B. Copper-Mediated N-Heteroarylation of Primary Sulfonamides: Synthesis of Mono-N-heteroaryl Sulfonamides. Organic Letters. 12, 1532-1535 (2010).
  24. DeBergh, J. R., Niljianskul, N., Buchwald, S. L. Synthesis of Aryl Sulfonamides via Palladium-Catalyzed Chlorosulfonylation of Arylboronic Acids. Journal of the American Chemical Society. 135, 10638-10641 (2013).
  25. Yang, B., et al. Synthesis of N-arylsulfonamides through a Pd-catalyzed reduction coupling reaction of nitroarenes with sodium arylsulfinates. Organic & Biomolecular Chemistry. 16, 8150-8154 (2018).
  26. Chen, Y., Murray, P. R. D., Davies, A. T., Willis, M. C. Direct Copper-Catalyzed Three-Component Synthesis of Sulfonamides. Journal of the American Chemical Society. 140, 8781-8787 (2018).
  27. Kim, T., McCarver, S. J., Lee, C., MacMillan, D. W. C. Sulfonamidation of Aryl and Heteroaryl Halides through Photosensitized Nickel Catalysis. Angewandte Chemie International Edition. 57, 3488-3492 (2018).
  28. Chan, W. Y., Berthelette, C. A mild, efficient method for the synthesis of aromatic and aliphatic sulfonamides. Tetrahedron Letters. 43, 4537-4540 (2002).
  29. 1-Sulphonyl piperidine derivatives. , WO 2004/024698A1 (2004).
  30. Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors. , WO 2005/117882A2 (2005).
  31. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions, and their use. , WO 2012/138734A1 (2012).
  32. Joyard, Y., Papamicaël, C., Bohn, P., Bischoff, L. Synthesis of Sulfonic Acid Derivatives by Oxidative Deprotection of Thiols Using tert-Butyl Hypochlorite. Organic Letters. 15, 2294-2297 (2013).
  33. Shavnya, A., Coffey, S. B., Hesp, K. D., Ross, S. C., Tsai, A. S. Reaction of Alkyl Halides with Rongalite: One-Pot and Telescoped Syntheses of Aliphatic Sulfonamides, Sulfonyl Fluorides, and Unsymmetrical Sulfones. Organic Letters. 18, 5848-5851 (2016).
  34. Wang, M., Fan, Q., Jiang, X. Metal-free construction of primary sulfonamides through three diverse salts. Green Chemistry. 20, 5469-5473 (2018).
  35. Wallentin, C. J., Nguyen, J. D., Finkbeiner, P., Stephenson, C. R. J. Visible Light-Mediated Atom Transfer Radical Addition via Oxidative and Reductive Quenching of Photocatalysts. Journal of the American Chemical Society. 134, 8875-8884 (2012).
  36. Jiang, H., Cheng, Y., Zhang, Y., Yu, S. Sulfonation and Trifluoromethylation of Enol Acetates with Sulfonyl Chlorides Using Visible-Light Photoredox Catalysis. European Journal of Organic Chemistry. 24, 5485-5492 (2013).
  37. Liu, X., Cong, T., Liu, P., Sun, P. Visible light-promoted synthesis of 4-(sulfonylmethyl)isoquinoline-1,3(2H,4H)-diones via a tandem radical cyclization and sulfonylation reaction. Organic & Biomolecular Chemistry. 14, 9416-9422 (2016).
  38. Pagire, S. K., Paria, S., Reiser, O. Synthesis of β-Hydroxysulfones from Sulfonyl Chlorides and Alkenes Utilizing Visible Light Photocatalytic Sequences. Organic Letters. 18, 2106-2109 (2016).
  39. Alkan-Zambada, M., Hu, X. Cu-Catalyzed Photoredox Chlorosulfonation of Alkenes and Alkynes. The Journal of Organic Chemistry. 84, 4525-4533 (2019).
  40. Luo, Q., Mao, R., Zhu, Y., Wang, Y. Photoredox-Catalyzed Generation of Sulfamyl Radicals: Sulfonamidation of Enol Silyl Ether with Chlorosulfonamide. The Journal of Organic Chemistry. 84, 13897-13907 (2019).
  41. Laudadio, G., et al. Sulfonamide Synthesis through Electrochemical Oxidative Coupling of Amines and Thiols. Journal of the American Chemical Society. 141, 5664-5668 (2019).
  42. Hell, S. M., et al. Silyl Radical-Mediated Activation of Sulfamoyl Chlorides Enables Direct Access to Aliphatic Sulfonamides from Alkenes. Journal of the American Chemical Society. 142, (2020).
  43. Ignat’ev, N., Kucherina, A., Sartori, P. Comparative Electrochemical Fluorination of Ethanesulfonyl Chloride and Fluoride. Acta Chemica Scandinavica. 53, 1110-1116 (1999).
  44. Chatgilialoglu, C., Griller, D., Rossini, S. Amino- and Alkoxysulfonyl Radicals. The Journal of Organic Chemistry. 54, 2734-2737 (1989).
  45. Hell, S. M., et al. Hydrosulfonylation of Alkenes with Sulfonyl Chlorides under Visible Light Activation. Angewandte Chemie International Edition. 59, 11620-11626 (2020).

Access restricted. Please log in or start a trial to view this content.

Перепечатки и разрешения

Запросить разрешение на использование текста или рисунков этого JoVE статьи

Запросить разрешение

Смотреть дополнительные статьи

y

This article has been published

Video Coming Soon

JoVE Logo

Конфиденциальность

Условия эксплуатации

Политика

СВЯЖИТЕСЬ С НАМИ

РЕКОМЕНДОВАТЬ БИБЛИОТЕКЕ

НОВОСТИ JoVE

Исследования

Образование

АВТОРЫ

Библиотекарь

О JoVE

Авторские права © 2025 MyJoVE Corporation. Все права защищены