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Resumo

Apresenta-se aqui um protocolo para a fácil síntese de sulfonamidas alifáticas usando cloretos de sulfamoila (TMS)3SiH e Eosina Y sob irradiação de luz azul.

Resumo

As sulfonamidas são motivos predominantes em medicamentos comercializados e produtos naturais. Sua síntese representa um grande interesse para a indústria farmacêutica, devido às suas propriedades biológicas únicas. Recentemente, vários métodos para a síntese de aril sulfonamidas foram desenvolvidos, mas pouco esforço se concentrou no desenvolvimento de metodologias de uma etapa para acessar sulfonamidas flanqueadas por dois grupos alquila. Este protocolo descreve um método prático e fácil para a hidrossulfamoilação líquida de alcenos deficientes em elétrons usando cloretos de sulfamoil como precursores de radicais sob ativação de luz azul. Esta metodologia prática e econômica é realizada na presença do fotocatalisador livre de metal Eosin Y e usa a luz como fonte de energia limpa e sem vestígios. O procedimento é escalável, exibe uma ampla tolerância de grupo funcional e pode ser aplicado para funcionalização em estágio avançado. Todos os reagentes usados neste protocolo estão disponíveis comercialmente. A configuração simples da reação, a ausência de investigação e a fácil purificação demonstram a conveniência deste protocolo. A reação é melhor aplicada a alcenos deficientes em elétrons.

Introdução

Nas últimas décadas, as sulfonamidas apareceram em uma ampla gama de moléculas biologicamente ativas e são motivos comuns em produtos farmacêuticos e agroquímicos 1,2. Inicialmente empregado para fins antibacterianos 3,4, a aplicação desse motivo na descoberta de medicamentos foi estendida a inúmeras doenças, incluindo câncer, distúrbios do SNC, diabetes, demência e HIV 5,6,7,8,9,10,11. As sulfonamidas destacam-se como bioisósteros metabolicamente estáveis de ácidos carboxílicos e carboxamidas, sendo o pKa NH sintonizável por padrões de substituição variados 12,13,14,15.

Tradicionalmente, as sulfonamidas são sintetizadas pela substituição de um cloreto de sulfonila por uma amina16,17. A síntese de cloretos de sulfonila geralmente depende de um procedimento de várias etapas que emprega condições adversas, como oxidantes fortes. Embora protocolos mais suaves de uma etapa para a instalação de intermediários de cloreto de sulfonila tenham sido desenvolvidos18,19, o projeto de uma transformação de etapa única para acessar sulfonamidas é altamente desejável.

Nas últimas décadas, estratégias poderosas têm sido desenvolvidas para a síntese de (hetero)aril sulfonamidas, utilizando metais de transição, catálise fotorredox ou catalisadores orgânicos 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. No entanto, a síntese de análogos alifáticos em uma etapa permanece pouco explorada 35,36,37,38,39,40. Uma exceção notável é o acoplamento oxidativo eletroquímico de aminas e tióis, relatado por Noël e colaboradores41. Estávamos interessados em uma estratégia complementar de funcionalização em estágio avançado, permitindo a ligação direta de cloretos de sulfamoil disponíveis comercialmente em olefinas baratas para fornecer produtos de hidrossulfamoilação líquida sob ativação de luz visível. Especificamente, este processo requer um radical sulfamoil gerado in situ e um doador de átomo de hidrogênio adequado.

Estudos preliminares indicaram que a redução direta de um único elétron do cloreto de N,N-dimetilsulfamoil(vermelho E = -1,59 V versus eletrodo de calomelano saturado (SCE) em MeCN)42 é mais desafiadora do que para cloreto de metanossulfonila(vermelho E = -1,30 V versus SCE em MeCN)43, uma observação que encoraja a identificação de um modo alternativo de ativação para gerar radicais sulfamoil. Inspirados pelo trabalho de Chatgilialoglu em 198844, acreditamos que o tris (trimetilsilil) silano pode atuar tanto como uma fonte de radical silil capaz de ativar cloretos de sulfamoil quanto como doador de átomos de hidrogênio. A irradiação de luz azul é essencial para que essa reação prossiga, enquanto a Eosina Y é benéfica, mas não essencial.

Este método prático e econômico de uma etapa tolera vários grupos funcionais, permitindo assim o acesso a uma ampla gama de novas alquilsulfonamidas, incluindo ciclobutil-espirooxindolas complexas contendo sulfonamida, que são blocos de construção valiosos para a descoberta de medicamentos. Como parte dos desafios enfrentados pelas indústrias que visam evitar processos operacionalmente complexos, superprojetados e caros, essa transformação não é sensível ao oxigênio ou à umidade, usa um fotocatalisador livre de metal e é operacionalmente simples. Além disso, o uso da luz azul como iniciador dessa transformação química torna esse protocolo verde e sustentável.

Protocolo

CUIDADO: Todos os produtos químicos usados neste protocolo devem ser manuseados com cuidado. Leia atentamente as fichas de dados de segurança do material (MSDS) de solventes e reagentes usados neste protocolo. (TMS)3SiH, cloreto de dimetilsulfamíla, MeCN, EtOAc e sílica demonstraram ser tóxicos, corrosivos, irritantes, cancerígenos e inflamáveis. As medidas de segurança padrão do laboratório são relevantes para o manuseio desses produtos químicos. Todas as manipulações devem ser realizadas em capela de laboratório ventilada e o uso de equipamentos de proteção individual (EPI) adequados, incluindo jaleco, óculos de segurança e luvas de nitrilo, é obrigatório.

1. Hidrossulfamoilação de alcenos deficientes em elétrons

  1. Adicione uma barra de agitação magnética a um frasco para injetáveis de 7 ml.
  2. Pese 73,5 mg de N-fenilacrilamida (0,50 mmol, 1,0 equiv) e 1,7 mg de fotocatalisador Eosina Y (0,0025 mmol, 0,5 mol%) e adicione ambos ao mesmo frasco.
  3. Adicione sequencialmente 3,0 mL de MeCN, 309 μL de (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 equiv) e 134 μL de cloreto de N,N-dimetilsulfamoil (1,25 mmol, 2,5 equiv) com uma seringa. Tampe o frasco para injetáveis com uma tampa de rosca.
  4. Coloque o frasco para injetáveis na caixa de fotos equipada com uma lâmpada LED azul de 18 W (λ = 450 nm) e um ventilador.
  5. Agite a emulsão vigorosamente a 1.000 rpm por 4 h.

2. Monitoramento da conversão do material de partida por cromatografia em camada delgada (TLC)

  1. Dissolva 1 mg de N-fenilacrilamida em 1 ml de diclorometano (DCM). Colher esta solução na placa TLC (ponto esquerdo e médio).
  2. Colher uma alíquota de 50 μL da mistura de reacção e transferi-la para um frasco para injectáveis de 1,5 ml contendo 50 μL de DCM. Colher esta solução na placa TLC (ponto central e direito).
  3. Adicionar uma mistura solvente de pentano e acetato de etilo (eluente: 80/20 pentano/acetato de etilo) a uma câmara de TLC.
  4. Passe a placa TLC na câmara até que a frente do solvente esteja a 0,5 cm de distância do topo da placa.
  5. Retirar a placa da câmara, secá-la ao ar e expô-la à luz UV (λ = 254 nm) sob uma lâmpada (valores de Rf : Matéria-prima = 0,4; Produto = 0,2).

3. Preparação e purificação

  1. Transferir a mistura de reacção para um balão de fundo redondo de 25 ml e concentrar a mistura sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo (150 rpm; até 20 mbar) equipado com banho-maria, aquecido a 40 °C para obter um óleo bruto.
  2. Condicione uma coluna de sílica (tamanho de poro 60 Å, tamanho de partícula de malha 230–400, 12 g) passando 60 mL de pentano através da coluna por meio de uma seringa.
  3. Diluir o óleo bruto em 2 ml de DCM e transferir a solução para a coluna.
  4. Execute uma eluição de gradiente na coluna automatizada (EtOAc em pentano 0/100 a 100/0 durante 20 min) e monitore por UV-VIS (254 nm) para eluir os compostos.
  5. Recolha as frações em tubos de ensaio e monitorize as frações recolhidas por TLC (ver secção 2).
  6. Amostra de alíquotas das fracções recolhidas numa placa TLC.
  7. Execute a placa TLC na câmara até que a frente do solvente tenha quase atingido o topo da placa e compare os valores de Rf (consulte a etapa 2.5).
  8. Recolher as fracções desejadas determinadas pela análise da CCT e concentrar a solução sob pressão reduzida num evaporador rotativo (150 rpm; menos de 20 mbar) equipado com um banho-maria aquecido a 40 °C.
  9. Dissolva 5 mg do produto em 0,6 mL de CDCl3 e adicione esta solução a um tubo de espectroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN).
  10. Execute uma RMN de 1H e uma RMN de 13C e compare os espectros com as informações listadas abaixo.

Resultados

A sequência produziu o produto hidrossulfamoilado desejado com 83% de rendimento (106 mg, 0,41 mmol) como um sólido esbranquiçado. A estrutura e a pureza podem ser avaliadas por espectros de RMN de 1H e 13C (Figura 1, Figura 2). Mais especificamente, na RMN de 1H e 13C, o desaparecimento de dois picos característicos de alcenos e o aparecimento de dois picos alifáticos são caract...

Discussão

Este protocolo operacionalmente simples usa substratos disponíveis comercialmente. A atmosfera de nitrogênio, bem como condições estritas sem água, não são necessárias para que a reação prossiga em altos rendimentos, demonstrando a facilidade deste protocolo. Essas reações geralmente são completas em 4 h à temperatura ambiente, embora alguns cloretos de sulfamoil menos reativos exijam tempo adicional.

A ausência de investigação e a facilidade ...

Divulgações

Os autores não têm nada a divulgar.

Agradecimentos

Este projeto recebeu financiamento do programa de investigação e inovação Horizonte 2020 da União Europeia ao abrigo da convenção de subvenção Marie Skłodowska-Curie n.º 721902.

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

Referências

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