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  • Résumé
  • Résumé
  • Introduction
  • Protocole
  • Résultats
  • Discussion
  • Déclarations de divulgation
  • Remerciements
  • matériels
  • Références
  • Réimpressions et Autorisations

Résumé

Voici un protocole pour la synthèse facile de sulfamides aliphatiques à l’aide de chlorures de sulfamoyle (TMS)3SiH et d’éosine Y sous irradiation à la lumière bleue.

Résumé

Les sulfamides sont des motifs répandus dans les médicaments commercialisés et les produits naturels. Leur synthèse représente un grand intérêt pour l’industrie pharmaceutique, en raison de leurs propriétés biologiques uniques. Récemment, plusieurs méthodes de synthèse des arylsulfamides ont été développées, mais peu d’efforts ont été consacrés à la mise au point de méthodologies en une seule étape pour accéder aux sulfamides flanqués de deux groupes alkyles. Ce protocole décrit une méthode pratique et facile pour l’hydrosulfamoylation nette d’alcènes déficients en électrons en utilisant des chlorures de sulfamoyle comme précurseurs radicaux sous activation par la lumière bleue. Cette méthodologie pratique et rentable est réalisée en présence du photocatalyseur sans métal Eosin Y et utilise la lumière comme source d’énergie propre et sans trace. La procédure est évolutive, affiche une large tolérance de groupe fonctionnel et peut être appliquée pour la fonctionnalisation à un stade avancé. Tous les réactifs utilisés dans ce protocole sont disponibles dans le commerce. La mise en place simple de la réaction, l’absence de préparation et la facilité de purification démontrent la commodité de ce protocole. La réaction est mieux appliquée aux alcènes déficients en électrons.

Introduction

Au cours des dernières décennies, les sulfamides ont été présents dans un large éventail de molécules biologiquement actives et sont des motifs courants dans les produits pharmaceutiques et agrochimiques 1,2. Initialement utilisé à des fins antibactériennes 3,4, l’application de ce motif dans la découverte de médicaments a été étendue à de nombreuses maladies, notamment le cancer, les troubles du SNC, le diabète, la démence et le VIH 5,6,7,8,9,10,11. Les sulfamides se distinguent par des bioisostères métaboliquement stables d’acides carboxyliques et de carboxamides, le pKa N-H étant accordable par différents modèles de substitution 12,13,14,15.

Traditionnellement, les sulfamides sont synthétisés par substitution d’un chlorure de sulfonyle par une amine16,17. La synthèse des chlorures de sulfonyle repose souvent sur une procédure en plusieurs étapes utilisant des conditions difficiles, telles que des oxydants puissants. Bien que des protocoles plus doux en une seule étape pour l’installation d’intermédiaires de chlorure de sulfonyle aient été développés18,19, la conception d’une transformation en une seule étape pour accéder aux sulfamides est hautement souhaitable.

Au cours des dernières décennies, de puissantes stratégies ont été développées pour la synthèse de (hétéro)arylsulfamides, en utilisant des métaux de transition, la catalyse photoredox ou des catalyseurs organiques 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Néanmoins, la synthèse en une seule étape d’analogues aliphatiques reste sous-explorée 35,36,37,38,39,40. Une exception notable est le couplage oxydatif électrochimique des amines et des thiols, signalé par Noël et ses collègues41. Nous nous sommes intéressés à une stratégie complémentaire de fonctionnalisation tardive, permettant l’attachement direct de chlorures de sulfamoyle disponibles dans le commerce sur des oléfines peu coûteuses pour offrir des produits d’hydrosulfamoylation nette sous activation par lumière visible. Plus précisément, ce processus nécessite un radical sulfamoyle généré in situ et un donneur d’atomes d’hydrogène approprié.

Des études préliminaires ont indiqué que la réduction directe d’un seul électron du chlorure de N,N-diméthylsulfamoyle (Erouge = -1,59 V par rapport à l’électrode de calomel saturée (ECS) dans le MeCN)42 est plus difficile que pour le chlorure de méthanesulfonyle (Erouge = -1,30 V par rapport au SCE dans le MeCN)43, une observation encourageant l’identification d’un mode d’activation alternatif pour générer des radicaux sulfamoyliques. Inspirés par les travaux de Chatgilialoglu en 198844, nous avons cru que le tris(triméthylsilyl)silane peut agir à la fois comme une source de radicaux silyle capable d’activer les chlorures de sulfamoyle et comme donneur d’atomes d’hydrogène. L’irradiation à la lumière bleue est essentielle au déroulement de cette réaction, tandis que l’éosine Y est bénéfique mais pas essentielle.

Cette méthode pratique et rentable en une seule étape tolère de nombreux groupes fonctionnels, permettant ainsi l’accès à une large gamme de nouveaux alkylsulfonamides, y compris des cyclobutyl-spirooxindoles complexes contenant des sulfamides, qui sont tous des éléments constitutifs précieux pour la découverte de médicaments. Dans le cadre des défis auxquels sont confrontées les industries visant à éviter des processus complexes sur le plan opérationnel, surdimensionnés et coûteux, cette transformation n’est pas sensible à l’oxygène ou à l’humidité, utilise un photocatalyseur sans métal et est simple sur le plan opérationnel. De plus, l’utilisation de la lumière bleue comme initiateur de cette transformation chimique rend ce protocole vert et durable.

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Protocole

ATTENTION : Tous les produits chimiques utilisés dans ce protocole doivent être manipulés avec soin. Veuillez lire attentivement les fiches signalétiques (FDS) des solvants et réactifs utilisés dans ce protocole. (Crédit : TMS)3Il a été démontré que le SiH, le chlorure de diméthylsulfamoyl, le MeCN, l’EtOAc et la silice se sont révélés toxiques, corrosifs, irritants, cancérigènes et inflammables. Les mesures de sécurité standard en laboratoire sont pertinentes pour la manipulation de ces produits chimiques. Toutes les manipulations doivent être effectuées dans une hotte de laboratoire ventilée et l’utilisation d’un équipement de protection individuelle (EPI) approprié, y compris une blouse de laboratoire, des lunettes de sécurité et des gants en nitrile, est obligatoire.

1. Hydrosulfamoylation d’alcènes déficients en électrons

  1. Ajouter une barre d’agitation magnétique à un flacon de 7 ml.
  2. Peser 73,5 mg de N-phénylacrylamide (0,50 mmol, 1,0 équivalent) et 1,7 mg de photocatalyseur Eosin Y (0,0025 mmol, 0,5 % molaire) et ajouter les deux dans le même flacon.
  3. Ajouter séquentiellement 3,0 mL de MeCN, 309 μL de (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 équivalent) et 134 μL de chlorure de N,N-diméthylsulfamoyl (1,25 mmol, 2,5 équivalent) à l’aide d’une seringue. Boucher le flacon avec un bouchon à vis.
  4. Placez le flacon dans la photobox équipée d’une lampe LED bleue de 18 W (λ = 450 nm) et d’un ventilateur.
  5. Remuez vigoureusement l’émulsion à 1 000 tr/min pendant 4 h.

2. Suivi de la conversion du matériau de départ par chromatographie sur couche mince (CCM)

  1. Dissoudre 1 mg de N-phénylacrylamide dans 1 mL de dichlorométhane (DCM). Prélever un échantillon de cette solution sur la plaque CCM (à gauche et au milieu).
  2. Prélever une aliquote de 50 μL du mélange réactionnel et la transférer dans un flacon de 1,5 mL contenant 50 μL de DCM. Échantillonnez cette solution sur la plaque CCM (au milieu et à droite).
  3. Ajoutez un mélange de solvant de pentane et d’acétate d’éthyle (éluant : pentane/acétate d’éthyle 80/20) dans une chambre de CCM.
  4. Faites passer la plaque CCM dans la chambre jusqu’à ce que la face du solvant se trouve à une distance de 0,5 cm du haut de la plaque.
  5. Retirez la plaque de la chambre, séchez-la à l’air libre et exposez-la à la lumière UV (λ = 254 nm) sous une lampe (valeurs Rf : matériau de départ = 0,4 ; Produit = 0,2).

3. Préparation et purification

  1. Transvaser le mélange réactionnel dans une fiole à fond rond de 25 mL et concentrer le mélange sous pression réduite à l’aide d’un évaporateur rotatif (150 tr/min ; jusqu’à 20 mbar) muni d’un bain-marie chauffé à 40 °C pour obtenir un pétrole brut.
  2. Conditionnez une colonne de silice (taille des pores 60 Å, taille des particules de 230 à 400 mailles, 12 g) en faisant passer 60 ml de pentane à travers la colonne à l’aide d’une seringue.
  3. Diluer le pétrole brut dans 2 mL de DCM et transférer la solution sur la colonne.
  4. Exécuter une élution de gradient sur la colonne automatisée (EtOAc en pentane 0/100 à 100/0 sur 20 min) et surveiller par UV-VIS (254 nm) pour éluer les composés.
  5. Collecter les fractions dans des tubes à essai et surveiller les fractions collectées par CCM (voir rubrique 2).
  6. Échantillonner les aliquotes des fractions collectées sur une plaque CCM.
  7. Faites passer la plaque CCM dans la chambre jusqu’à ce que le front du solvant ait presque atteint le haut de la plaque et comparez les valeurs Rf (voir étape 2.5).
  8. Recueillir les fractions souhaitées déterminées par l’analyse CCM et concentrer la solution sous pression réduite sur un évaporateur rotatif (150 tr/min ; moins de 20 mbar) équipé d’un bain-marie chauffé à 40 °C.
  9. Dissoudre 5 mg du produit dans 0,6 mL de CDCl3 et ajouter cette solution dans un tube de spectroscopie par résonance magnétique nucléaire (RMN).
  10. Exécutez une RMN de 1H et une RMN de 13C et comparez les spectres avec les informations énumérées ci-dessous.

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Résultats

La séquence a produit le produit hydrosulfamoylé souhaité avec un rendement de 83 % (106 mg, 0,41 mmol) sous forme solide blanc cassé. La structure et la pureté peuvent être évaluées par des spectres RMN de 1H et 13C (Figure 1, Figure 2). Plus précisément, dans les RMN 1H et 13C, la disparition de deux pics d’alcène caractéristiques et l’apparition de deux pics aliphati...

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Discussion

Ce protocole simple d’utilisation utilise des substrats disponibles dans le commerce. Une atmosphère d’azote ainsi que des conditions strictes sans eau ne sont pas nécessaires pour que la réaction se déroule à haut rendement, ce qui démontre la facilité de ce protocole. Ces réactions sont souvent complètes en 4 heures à température ambiante, bien que certains chlorures de sulfamoyle moins réactifs aient nécessité plus de temps.

L’absence de...

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Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Ce projet a reçu un financement du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne dans le cadre de la convention de subvention Marie Skłodowska-Curie n° 721902.

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matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

Références

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