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요약

여기에 제시된 것은 청색광 조사에서 sulfamoyl chlorides, (TMS)3SiH 및 Eosin Y를 사용하여 지방족 sulfonamides를 쉽게 합성하기 위한 프로토콜입니다.

초록

설폰아미드는 시판되는 의약품 및 천연 제품에서 널리 사용되는 모티브입니다. 이들의 합성은 독특한 생물학적 특성으로 인해 제약 산업에 큰 관심을 불러 일으킵니다. 최근에는 아릴 설폰아미드를 합성하기 위한 여러 가지 방법이 개발되었지만, 두 개의 알킬기 옆에 있는 설폰아미드에 접근하기 위한 1단계 방법론을 개발하는 데는 거의 노력이 집중되지 않았습니다. 이 프로토콜은 청색광 활성화에서 라디칼 전구체로 sulfamoyl chlorides를 사용하여 전자 결핍 알켄의 순 hydrosulfamoylation을 위한 실용적이고 용이한 방법을 설명합니다. 이 실용적이고 비용 효율적인 방법론은 금속이 없는 광촉매 Eosin Y의 존재 하에서 수행되며 빛을 깨끗하고 미량 없는 에너지원으로 사용합니다. 이 절차는 확장 가능하고 광범위한 작용기 허용 오차를 표시하며 후기 단계 기능화에 적용할 수 있습니다. 이 프로토콜에 사용되는 모든 시약은 상업적으로 이용 가능합니다. 간단한 반응 설정, 워크업이 필요 없고 정제가 용이하다는 점이 이 프로토콜의 편리함을 보여줍니다. 반응은 전자 결핍 알켄에 가장 잘 적용됩니다.

서문

최근 수십 년 동안 설폰아미드는 광범위한 생물학적 활성 분자에 등장했으며 제약 및 농약의 일반적인 모티브입니다 1,2. 처음에는 항균 목적 3,4으로 사용되었으며, 약물 발견에서이 모티프의 적용은 암, CNS 장애, 당뇨병, 치매 및 HIV 5,6,7,8,9,10,11 을 포함한 수많은 질병으로 확장되었습니다 . 설폰아미드는 카르복실산 및 카르복스아미드의 대사적으로 안정적인 바이오이소스테레로 두드러지며, N-H pKa는 다양한 치환 패턴에 의해 조정될 수 있습니다 12,13,14,15.

전통적으로, 설폰아미드는 염화술포닐을 아민16,17로 치환하여 합성됩니다. sulfonyl chlorides의 합성은 종종 강한 산화제와 같은 가혹한 조건을 사용하는 다단계 절차에 의존합니다. sulfonyl chloride 중간체의 설치를 위한 보다 가벼운 원스텝 프로토콜이 개발되었지만18,19, sulfonamides에 접근하기 위한 1단계 변환의 설계는 매우 바람직합니다.

지난 수십 년 동안 전이 금속, 광산화 환원 촉매 또는 유기 촉매 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32를 사용하여 (헤테로) 아릴 설폰아미드의 합성을 위한 강력한 전략이 개발되었습니다,33,34. 그럼에도 불구하고, 지방족 유사체의 1단계 합성은 아직 미개척 상태로 남아 있습니다 35,36,37,38,39,40. 주목할 만한 예외는 아민과 티올의 전기화학적 산화 결합인데, 이는 Noël과 동료들에 의해 보고되었다41. 우리는 보완적인 후기 단계 기능화 전략에 관심이 있었는데, 이를 통해 상업적으로 이용 가능한 염화술파모일을 저렴한 올레핀에 직접 부착하여 가시광선 활성화 하에서 순 하이드로설파모일화 제품을 구입할 수 있습니다. 구체적으로, 이 공정에는 현장에서 생성된 설파모일 라디칼과 적절한 수소 원자 공여체가 필요합니다.

예비 연구에 따르면 N, N- 디메틸 설파 모일 클로라이드 (E레드 = -1.59 V 대 MeCN의 포화 칼로멜 전극 (SCE) ) 42 의 직접 단일 전자 환원은 메탄 설 포닐 클로라이드 (E레드 = -1.30 V 대 MeCN의 SCE) 43보다 더 까다롭습니다. 1988 년 Chatgilialoglu의 연구에서 영감을 얻어44 년, 우리는 트리스 (트리메틸 실릴) 실란이 sulfamoyl chlorides를 활성화 할 수있는 실릴 라디칼 소스와 수소 원자 공여자로 작용할 수 있다고 믿었습니다. 이 반응이 진행되려면 청색광 조사가 필수적이며, Eosin Y는 유익하지만 필수는 아닙니다.

이 실용적이고 비용 효율적인 원스텝 방법은 수많은 작용기를 허용하므로 약물 발견을 위한 중요한 구성 요소인 복합 설폰아미드 함유 사이클로부틸-스피루옥신돌을 포함한 광범위한 새로운 알킬설폰아미드에 접근할 수 있습니다. 운영적으로 복잡하고 과도하게 엔지니어링되며 비용이 많이 드는 프로세스를 피하는 것을 목표로 하는 산업이 직면한 과제의 일부로서 이러한 변환은 산소나 수분에 민감하지 않고 금속이 없는 광촉매를 사용하며 작동이 간단합니다. 또한, 이러한 화학적 변형을 위한 개시제로 청색광을 사용하면 이 프로토콜이 친환경적이고 지속 가능하게 됩니다.

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프로토콜

주의: 이 프로토콜에 사용되는 모든 화학 물질은 주의해서 다루어야 합니다. 이 프로토콜에 사용되는 용매 및 시약의 물질안전보건자료(MSDS)를 주의 깊게 읽어 보십시오. (TMS)3SiH, 디메틸설파모일 클로라이드, MeCN, EtOAc 및 실리카는 독성, 부식성, 자극성, 암성 및 가연성인 것으로 나타났습니다. 표준 실험실 안전 조치는 이러한 화학 물질의 취급과 관련이 있습니다. 모든 조작은 환기가 잘 되는 실험실 흄 후드에서 수행해야 하며 실험실 가운, 보안경 및 니트릴 장갑을 포함한 적절한 개인 보호 장비(PPE)의 사용은 필수입니다.

1. 전자 결핍 알켄의 Hydrosulfamoylation

  1. 7mL 바이알에 마그네틱 교반 막대를 추가합니다.
  2. N-페닐락릴레이아미드 73.5mg(0.50mmol, 1.0 equiv)과 광촉매 Eosin Y 1.7mg(0.0025mmol, 0.5mol%)의 무게를 측정하고 동일한 바이알에 둘 다 추가합니다.
  3. 주사기로 MeCN 3.0 mL, (TMS)3SiH (1.0 mmol, 2.0 equiv) 309 μL 및 N,N-dimethylsulfamoyl chloride (1.25 mmol, 2.5 equiv) 134 μL를 순차적으로 첨가한다. 바이알에 나사 캡을 씌웁니다.
  4. 18W 청색 LED 램프(λ = 450nm)와 팬이 장착된 포토박스에 바이알을 넣습니다.
  5. 에멀젼을 1,000rpm에서 4시간 동안 격렬하게 저어줍니다.

2. 박층 크로마토그래 피(TLC)에 의한 출발 물질 전환 모니터링

  1. 1mg의 N-페닐락릴레이아미드를 1mL의 디클로로메탄(DCM)에 용해시킵니다. TLC 플레이트(왼쪽 및 중간 지점)에서 이 용액을 샘플링합니다.
  2. 반응 혼합물의 50μL 분취액을 샘플링하고 50μL의 DCM을 함유한 1.5mL 바이알로 옮깁니다. TLC 플레이트(중간 및 오른쪽 지점)에서 이 솔루션을 샘플링합니다.
  3. 펜탄과 에틸 아세테이트의 용매 혼합물(용리액: 80/20 펜탄/에틸 아세테이트)을 TLC 챔버에 추가합니다.
  4. 용매 전면이 플레이트 상단에서 0.5cm 거리에 있을 때까지 챔버에서 TLC 플레이트를 실행합니다.
  5. 챔버에서 플레이트를 제거하고 공기 중에서 건조시킨 다음 플레이트를 램프 아래의 UV 광선(λ = 254nm)에 노출시킵니다(Rf 값: 출발 물질 = 0.4; 제품 = 0.2).

3. 워크업 및 정화

  1. 반응 혼합물을 25mL 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 수조가 장착된 회전 증발기(150rpm, 20mbar까지)를 사용하여 감압 하에서 혼합물을 농축하고 40°C로 가열하여 원유를 얻습니다.
  2. 실리카 컬럼(공극 크기 60 Å, 230–400 메쉬 입자 크기, 12 g)을 주사기를 통해 컬럼을 통해 60mL의 펜탄을 통과시켜 컨디셔닝합니다.
  3. 원유를 2mL의 DCM에 희석하고 용액을 컬럼에 옮깁니다.
  4. 자동 컬럼(펜탄 0/100의 EtOAc에서 20분 동안 100/0)에 대한 그래디언트 용리를 실행하고 UV-Vis(254nm)로 모니터링하여 화합물을 용리합니다.
  5. 시험관에서 분획을 수집하고 TLC에 의해 수집된 분획을 모니터링합니다(섹션 2 참조).
  6. TLC 플레이트에서 수집된 분획의 샘플 분취량.
  7. 용매 선단이 플레이트 상단에 거의 도달할 때까지 챔버에서 TLC 플레이트를 실행하고 Rf 값을 비교합니다(2.5단계 참조).
  8. TLC 분석에 의해 결정된 대로 원하는 분획을 수집하고 40°C로 가열된 수조가 장착된 회전 증발기(150rpm, 20mbar 미만)에서 감소된 압력으로 용액을 농축합니다.
  9. 생성물 5mg을 0.6mL CDCl3 에 용해시키고 이 용액을 핵자기공명분광법(NMR) 튜브에 첨가합니다.
  10. 1HNMR 및 13CNMR을 실행하고 스펙트럼을 아래 나열된 정보와 비교합니다.

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결과

이 서열은 회백색 고체로서 83% 수율(106 mg, 0.41 mmol)을 갖는 원하는 하이드로설파모일화 생성물을 생성하였다. 구조 및 순도는 1H및 13CNMR 스펙트럼으로 평가할 수 있습니다(그림 1, 그림 2). 보다 구체적으로는, 1H및 13CNMR에서, 2 개의 특징적인 알켄 피크의 소실 및 2 개의 지방족 피크의 출현은 알켄...

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토론

이 작동상 간단한 프로토콜은 상업적으로 이용 가능한 기판을 사용합니다. 반응이 높은 수율로 진행되기 위해 질소 분위기와 엄격한 무수화 조건이 필요하지 않아 이 프로토콜의 용이성을 보여줍니다. 이러한 반응은 실온에서 4시간 이내에 완료되는 경우가 많지만 일부 반응성이 낮은 염화술파모일에는 추가 시간이 필요했습니다.

워크업이 필요 없?...

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공개

저자는 공개할 내용이 없습니다.

감사의 말

이 프로젝트는 Marie Skłodowska-Curie 보조금 계약 No 721902에 따라 유럽 연합의 Horizon 2020 연구 및 혁신 프로그램으로부터 자금을 지원받았습니다.

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자료

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

참고문헌

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