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In diesem Artikel

  • Zusammenfassung
  • Zusammenfassung
  • Einleitung
  • Protokoll
  • Ergebnisse
  • Diskussion
  • Offenlegungen
  • Danksagungen
  • Materialien
  • Referenzen
  • Nachdrucke und Genehmigungen

Zusammenfassung

Hier wird ein Protokoll für die einfache Synthese von aliphatischen Sulfonamiden unter Verwendung von Sulfamoylchloriden, (TMS)3SiH und Eosin Y unter Blaulichtbestrahlung vorgestellt.

Zusammenfassung

Sulfonamide sind vorherrschende Motive in vermarkteten Arzneimitteln und Naturprodukten. Ihre Synthese stellt aufgrund ihrer einzigartigen biologischen Eigenschaften ein großes Interesse für die pharmazeutische Industrie dar. In jüngster Zeit wurden mehrere Methoden zur Synthese von Arylsulfonamiden entwickelt, aber es gab nur wenige Bemühungen, einstufige Methoden für den Zugang zu Sulfonamiden zu entwickeln, die von zwei Alkylgruppen flankiert werden. Dieses Protokoll beschreibt ein praktisches und einfaches Verfahren zur Netto-Hydrosulfamoylierung von elektronenarmen Alkenen unter Verwendung von Sulfamoylchloriden als Radikalvorläufer unter Blaulichtaktivierung. Diese praktische und kostengünstige Methode wird in Gegenwart des metallfreien Photokatalysators Eosin Y durchgeführt und nutzt Licht als saubere und spurlose Energiequelle. Das Verfahren ist skalierbar, weist eine breite Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen auf und kann für die Funktionalisierung in der Spätphase eingesetzt werden. Alle in diesem Protokoll verwendeten Reagenzien sind kommerziell erhältlich. Der einfache Reaktionsaufbau, das Fehlen von Aufarbeitungen und die einfache Reinigung zeigen die Bequemlichkeit dieses Protokolls. Die Reaktion wird am besten auf elektronenarme Alkene angewendet.

Einleitung

In den letzten Jahrzehnten waren Sulfonamide in einer Vielzahl biologisch aktiver Moleküle enthalten und sind häufige Motive in Pharmazeutika und Agrochemikalien 1,2. Ursprünglich für antibakterielle Zwecke eingesetzt 3,4, wurde die Anwendung dieses Motivs in der Arzneimittelforschung auf zahlreiche Krankheiten ausgeweitet, darunter Krebs, ZNS-Erkrankungen, Diabetes, Demenz und HIV 5,6,7,8,9,10,11. Sulfonamide zeichnen sich als metabolisch stabile Bioisoostere von Carbonsäuren und Carboxamiden aus, wobei der N-H pKa durch unterschiedliche Substitutionsmuster einstellbar ist 12,13,14,15.

Traditionell werden Sulfonamide durch Substitution eines Sulfonylchlorids durch ein Aminsynthetisiert 16,17. Die Synthese von Sulfonylchloriden beruht oft auf einem mehrstufigen Verfahren unter rauen Bedingungen, wie z. B. starken Oxidationsmitteln. Während mildere einstufige Protokolle für die Installation von Sulfonylchlorid-Zwischenprodukten entwickelt wurden18,19, ist das Design einer einstufigen Transformation für den Zugang zu Sulfonamiden sehr wünschenswert.

In den letzten Jahrzehnten wurden leistungsfähige Strategien für die Synthese von (Hetero)arylsulfonamiden entwickelt, unter Verwendung von Übergangsmetallen, Photoredoxkatalyse oder organischen Katalysatoren 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. Dennoch ist die einstufige Synthese aliphatischer Analoga noch wenig erforscht 35,36,37,38,39,40. Eine bemerkenswerte Ausnahme ist die elektrochemische oxidative Kopplung von Aminen und Thiolen, die von Noël und Mitarbeiternberichtet wurde 41. Wir waren an einer komplementären Spätphasen-Funktionalisierungsstrategie interessiert, die die direkte Bindung von kommerziell erhältlichen Sulfamoylchloriden an preiswerte Olefine ermöglicht, um Produkte der Netto-Hydrosulfamoylierung unter Aktivierung des sichtbaren Lichts zu ermöglichen. Konkret erfordert dieser Prozess ein in situ erzeugtes Sulfamoylradikal und einen geeigneten Wasserstoffatomdonor.

Vorläufige Studien deuteten darauf hin, dass die direkte Einzelelektronenreduktion von N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (Erot = -1,59 V gegenüber gesättigter Kalomelelektrode (SCE) in MeCN)42 schwieriger ist als bei Methansulfonylchlorid (Erot = -1,30 V gegenüber SCE in MeCN)43, eine Beobachtung, die die Identifizierung eines alternativen Aktivierungsmodus zur Erzeugung von Sulfamoylradikalen fördert. Inspiriert von Chatgilialoglus Arbeit aus dem Jahr 198844 glaubten wir, dass Tris(trimethylsilyl)silan sowohl als Silylradikalquelle zur Aktivierung von Sulfamoylchloriden als auch als Wasserstoffatomdonor fungieren kann. Die Bestrahlung mit blauem Licht ist für den Ablauf dieser Reaktion unerlässlich, während Eosin Y nützlich, aber nicht essentiell ist.

Diese praktische und kostengünstige einstufige Methode toleriert zahlreiche funktionelle Gruppen und ermöglicht so den Zugang zu einer breiten Palette neuartiger Alkylsulfonamide, einschließlich komplexer Sulfonamid-haltiger Cyclobutyl-Spirooxindole, die allesamt wertvolle Bausteine für die Wirkstoffforschung sind. Als Teil der Herausforderungen, denen sich die Industrie gegenübersieht, die darauf abzielt, betrieblich komplexe, überdimensionierte und kostspielige Prozesse zu vermeiden, ist diese Umwandlung unempfindlich gegenüber Sauerstoff oder Feuchtigkeit, verwendet einen metallfreien Photokatalysator und ist betrieblich einfach. Darüber hinaus macht die Verwendung von blauem Licht als Initiator für diese chemische Umwandlung dieses Protokoll grün und nachhaltig.

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Protokoll

ACHTUNG: Alle Chemikalien, die in diesem Protokoll verwendet werden, müssen mit Vorsicht behandelt werden. Bitte lesen Sie die Sicherheitsdatenblätter (MSDS) der Lösungsmittel und Reagenzien, die in diesem Protokoll verwendet werden, sorgfältig durch. (TMS)3SiH, Dimethylsulfamoylchlorid, MeCN, EtOAc und Kieselsäure haben sich als giftig, ätzend, reizend, krebserregend und entzündlich erwiesen. Für den Umgang mit diesen Chemikalien sind standardmäßige Laborsicherheitsmaßnahmen relevant. Alle Manipulationen müssen in einem belüfteten Laborabzug durchgeführt werden, und die Verwendung geeigneter persönlicher Schutzausrüstung (PSA), einschließlich Laborkittel, Schutzbrille und Nitrilhandschuhen, ist obligatorisch.

1. Hydrosulfamoylierung von elektronenarmen Alkenen

  1. Geben Sie einen magnetischen Rührstab in ein 7-ml-Fläschchen.
  2. Wiegen Sie 73,5 mg N-Phenylacrylamid (0,50 mmol, 1,0 Äquiv) und 1,7 mg Photokatalysator Eosin Y (0,0025 mmol, 0,5 mol%) ab und geben Sie beide in dieselbe Durchstechflasche.
  3. Nacheinander 3,0 ml MeCN, 309 μl (TMS)3SiH (1,0 mmol, 2,0 äquiv) und 134 μl N,N-Dimethylsulfamoylchlorid (1,25 mmol, 2,5 äquiv) mit einer Spritze zugeben. Verschließen Sie das Fläschchen mit einem Schraubverschluss.
  4. Stellen Sie das Fläschchen in die Fotobox, die mit einer blauen 18-W-LED-Lampe (λ = 450 nm) und einem Lüfter ausgestattet ist.
  5. Rühren Sie die Emulsion bei 1.000 U/min 4 h lang kräftig um.

2. Überwachung der Ausgangsstoffumwandlung mittels Dünnschichtchromatographie (DC)

  1. Lösen Sie 1 mg N-Phenylacrylamid in 1 ml Dichlormethan (DCM). Probieren Sie diese Lösung auf der DC-Platte (linker und mittlerer Punkt).
  2. Nehmen Sie eine Probe von einem 50-μl-Aliquot des Reaktionsgemisches und überführen Sie es in ein 1,5-ml-Fläschchen mit 50 μl DCM. Probieren Sie diese Lösung auf der DC-Platte (mittlere und rechte Stelle).
  3. Geben Sie ein Lösungsmittelgemisch aus Pentan und Ethylacetat (Eluent: 80/20 Pentan/Ethylacetat) in eine DC-Kammer.
  4. Führen Sie die DC-Platte in die Kammer, bis sich die Lösungsmittelfront in einem Abstand von 0,5 cm von der Oberseite der Platte befindet.
  5. Nehmen Sie die Platte aus der Kammer, trocknen Sie sie unter Luft und setzen Sie die Platte unter einer Lampe UV-Licht (λ = 254 nm) aus (Rf-Werte : Ausgangsmaterial = 0,4; Produkt = 0,2).

3. Aufarbeitung und Reinigung

  1. Das Reaktionsgemisch wird in einen 25-ml-Rundkolben überführt und unter reduziertem Druck unter Verwendung eines Rotationsverdampfers (150 U/min; bis 20 mbar) konzentriert, der mit einem Wasserbad ausgestattet ist, das auf 40 °C erhitzt wird, um ein Rohöl zu erhalten.
  2. Konditionieren Sie eine Kieselsäuresäule (Porengröße 60 Å, 230–400 mesh Partikelgröße, 12 g), indem Sie 60 mL Pentan über eine Spritze durch die Säule leiten.
  3. Verdünnen Sie das Rohöl in 2 mL DCM und überführen Sie die Lösung auf die Säule.
  4. Führen Sie eine Gradientenelution auf der automatisierten Säule (EtOAc in Pentan 0/100 bis 100/0 über 20 min) durch und überwachen Sie sie mit UV-VIS (254 nm), um die Verbindungen zu eluieren.
  5. Sammeln Sie die Fraktionen in Reagenzgläsern und überwachen Sie die gesammelten Fraktionen durch DC-Messung (siehe Abschnitt 2).
  6. Proben von Aliquoten der gesammelten Fraktionen auf einer DC-Platte.
  7. Führen Sie die DC-Platte in die Kammer, bis die Lösungsmittelfront fast die Oberseite der Platte erreicht hat, und vergleichen Sie die Rf-Werte (siehe Schritt 2.5).
  8. Sammeln Sie die gewünschten Fraktionen, wie sie durch die DC-Analyse bestimmt wurden, und konzentrieren Sie die Lösung unter reduziertem Druck auf einen Rotationsverdampfer (150 U/min; weniger als 20 mbar), der mit einem auf 40 °C erhitzten Wasserbad ausgestattet ist.
  9. Lösen Sie 5 mg des Produkts in 0,6 ml CDCl3 auf und geben Sie diese Lösung in ein Röhrchen für Kernspinresonanzspektroskopie (NMR).
  10. Führen Sie eine 1-Stunden-NMR und eine 13-C-NMRdurch und vergleichen Sie die Spektren mit den unten aufgeführten Informationen.

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Ergebnisse

Die Sequenz erzeugte das gewünschte hydrosulfamoylierte Produkt mit einer Ausbeute von 83 % (106 mg, 0,41 mmol) als cremefarbener Feststoff. Die Struktur und Reinheit kann anhand von 1H und 13C NMR-Spektren beurteilt werden (Abbildung 1, Abbildung 2). Genauer gesagt sind in der 1H- und 13C-NMR das Verschwinden von zwei charakteristischen Alkenpeaks und das Auftreten von zwei aliphatis...

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Diskussion

Dieses operationell einfache Protokoll verwendet kommerziell erhältliche Substrate. Eine Stickstoffatmosphäre sowie strenge wasserfreie Bedingungen sind nicht erforderlich, damit die Reaktion in hohen Ausbeuten ablaufen kann, was die Einfachheit dieses Protokolls zeigt. Diese Reaktionen sind bei Raumtemperatur oft innerhalb von 4 h abgeschlossen, obwohl einige weniger reaktive Sulfamoylchloride zusätzliche Zeit benötigten.

Das Fehlen von Aufarbeitungen und...

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Offenlegungen

Die Autoren haben nichts offenzulegen.

Danksagungen

Dieses Projekt wurde durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Marie-Skłodowska-Curie-Finanzhilfevereinbarung Nr. 721902 gefördert.

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Materialien

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

Referenzen

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