A subscription to JoVE is required to view this content. Sign in or start your free trial.
Method Article
מוצג כאן פרוטוקול לסינתזה קלה של סולפונאמידים אליפטיים באמצעות סולפאמואיל כלורידים, (TMS)3SiH ו-Eosin Y תחת קרינת אור כחול.
סולפונאמידים הם מוטיבים נפוצים בתרופות המשווקות ובמוצרים טבעיים. הסינתזה שלהם מייצגת עניין רב לתעשיית התרופות, בשל תכונותיהם הביולוגיות הייחודיות. לאחרונה פותחו מספר שיטות לסינתזה של אריל סולפונאמידים, אך מאמץ מועט התמקד בפיתוח מתודולוגיות חד-שלביות לגישה לסולפונאמידים המוקפים בשתי קבוצות אלקיל. פרוטוקול זה מתאר שיטה מעשית וקלה להידרוסולפמואילציה נטו של אלקנים חסרי אלקטרונים באמצעות סולפאמואיל כלורידים כקודמים רדיקליים תחת הפעלת אור כחול. מתודולוגיה מעשית וחסכונית זו מבוצעת בנוכחות הפוטו-קטליסט נטול המתכת Eosin Y ומשתמשת באור כמקור אנרגיה נקי וחסר עקבות. ההליך ניתן להרחבה, מציג סובלנות קבוצתית פונקציונלית רחבה וניתן ליישם אותו לפונקציונליזציה בשלב מאוחר. כל הריאגנטים המשמשים בפרוטוקול זה זמינים מסחרית. הגדרת תגובה פשוטה, היעדר עבודה וטיהור קל, מדגימים את הנוחות של פרוטוקול זה. התגובה מיושמת בצורה הטובה ביותר על אלקנים חסרי אלקטרונים.
במהלך העשורים האחרונים, סולפונאמידים הופיעו במגוון רחב של מולקולות פעילות ביולוגית והם מוטיבים נפוצים בתרופות ואגרוכימיקלים 1,2. מוטיב זה, ששימש בתחילה למטרות אנטיבקטריאליות 3,4, הורחב למחלות רבות כולל סרטן, הפרעות במערכת העצבים המרכזית, סוכרת, דמנציה ו-HIV 5,6,7,8,9,10,11. סולפונאמידים בולטים כביואיזוסטרים יציבים מבחינה מטבולית של חומצות קרבוקסיליות וקרבוקסמידים, כאשר ה-N-H pKa ניתן לכוונון על ידי דפוסי החלפה משתנים 12,13,14,15.
באופן מסורתי, סולפונאמידים מסונתזים על ידי החלפת סולפוניל כלוריד באמין16,17. הסינתזה של סולפוניל כלורידים מסתמכת לרוב על הליך רב-שלבי המשתמש בתנאים קשים, כגון מחמצנים חזקים. בעוד שפותחו פרוטוקולים חד-שלביים מתונים יותר להתקנת חומרי ביניים של סולפוניל כלוריד18,19, תכנון טרנספורמציה חד-שלבית לגישה לסולפונאמידים הוא רצוי מאוד.
בעשורים האחרונים פותחו אסטרטגיות עוצמתיות לסינתזה של סולפונאמידים (הטרו)אריל, תוך שימוש במתכות מעבר, קטליזה של פוטו-רדוקס או זרזים אורגניים 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34. עם זאת, הסינתזה החד-שלבית של אנלוגים אליפטיים נותרה לא נחקרת 35,36,37,38,39,40. יוצא דופן בולט הוא הצימוד החמצוני האלקטרוכימי של אמינים ותיולים, שדווח על ידי נואל ועמיתיו41. היינו מעוניינים באסטרטגיית פונקציונליזציה משלימה בשלב מאוחר, המאפשרת חיבור ישיר של כלורידים סולפאמויל זמינים מסחרית על אולפינים זולים כדי להרשות לעצמם מוצרים של הידרוסולפמוילציה נטו תחת הפעלת אור נראה. באופן ספציפי, תהליך זה דורש רדיקל סולפאמואיל שנוצר באתרו, ותורם אטומי מימן מתאים.
מחקרים ראשוניים הצביעו על כך שהפחתה ישירה של אלקטרונים בודדים של N,N-dimethylsulfamoyl chloride (Ered = -1.59 V לעומת אלקטרודת קלומל רוויה (SCE) ב-MeCN)42 מאתגרת יותר מאשר עבור מתאן סולפוניל כלוריד (Ered = -1.30 V לעומת SCE ב-MeCN)43, תצפית המעודדת זיהוי של אופן הפעלה חלופי ליצירת רדיקלים סולפאמויל. בהשראת עבודתו של Chatgilialoglu ב-198844, האמנו כי tris(trimethylsilyl)silane יכול לשמש הן כמקור רדיקלי סיליל המסוגל להפעיל סולפאמואיל כלורידים, והן כתורם אטומי מימן. קרינת אור כחול חיונית להמשך תגובה זו, בעוד ש-Eosin Y מועיל אך לא חיוני.
שיטה מעשית וחסכונית זו סובלת קבוצות פונקציונליות רבות, ובכך מאפשרת גישה למגוון רחב של אלקיל-סולפונאמידים חדשים, כולל ציקלובוטיל-ספירואוקסינדולים מורכבים המכילים סולפונמיד שכולם אבני בניין חשובות לגילוי תרופות. כחלק מהאתגרים העומדים בפני תעשיות שמטרתן להימנע מתהליכים מורכבים מבחינה תפעולית, מהונדסים-יתר ויקרים, טרנספורמציה זו אינה רגישה לחמצן או לחות, משתמשת בפוטו-קטליזטור נטול מתכת והיא פשוטה מבחינה תפעולית. יתר על כן, השימוש באור כחול כיוזם לטרנספורמציה כימית זו הופך את הפרוטוקול הזה לירוק ובר קיימא.
זהירות: יש לטפל בכל הכימיקלים המשמשים בפרוטוקול זה בזהירות. אנא קרא בעיון את גיליונות נתוני בטיחות החומרים (MSDS) של ממיסים וריאגנטים המשמשים בפרוטוקול זה. (TMS)3SiH, דימתיל-סולפאמויל כלוריד, MeCN, EtOAc וסיליקה הוכחו כרעילים, קורוזיביים, מגרים, סרטניים ודליקים. אמצעי בטיחות סטנדרטיים במעבדה רלוונטיים לטיפול בכימיקלים אלה. כל המניפולציות חייבות להתבצע במכסה אדים מאוורר במעבדה והשימוש בציוד מגן אישי מתאים (PPE), כולל מעיל מעבדה, משקפי בטיחות וכפפות ניטריל הוא חובה.
1. הידרוסולפמואילציה של אלקנים חסרי אלקטרונים
2. ניטור המרת חומר ההתחלה על ידי כרומטוגרפיה בשכבה דקה (TLC)
3. עבודה וטיהור
הרצף ייצר את המוצר ההידרוסולפמואילי הרצוי עם תפוקה של 83% (106 מ"ג, 0.41 מילימול) כמוצק אוף-ווייט. ניתן להעריך את המבנה והטוהר על ידי ספקטרום תמ"ג של 1H ו- 13C (איור 1, איור 2). ליתר דיוק, בתמ"ג של 1H ו-13 C, היעלמות של שתי פסגות אלקן אופיינ...
פרוטוקול פשוט מבחינה תפעולית זה משתמש במצעים זמינים מסחרית. אטמוספירת חנקן כמו גם תנאים קפדניים ללא מים אינם נדרשים כדי שהתגובה תתקדם בתשואות גבוהות, מה שמדגים את הקלות של פרוטוקול זה. תגובות אלה מסתיימות לרוב תוך 4 שעות בטמפרטורת החדר, אם כי כמה כלורידים סולפאמואיל פחות...
למחברים אין מה לחשוף.
פרויקט זה קיבל מימון מתוכנית המחקר והחדשנות Horizon 2020 של האיחוד האירופי במסגרת הסכם המענק של מארי סקלודובסקה-קירי מס' 721902.
Name | Company | Catalog Number | Comments |
Acetonitrile | Sigma Aldrich | 34851 | for HPLC, ≥99.9% |
Biotage | # | ||
Black Polypropylene Screw Caps | Fisherbrand | 15394789 | - |
Blue LED | HepatoChem | P201-18-2 450 nm 18W | - |
Capillary tube | Sigma Aldrich | Z114960 | volume 5-25 µL |
Eosin Y | Sigma Aldrich | E4009 | Dye content ~99 % |
EtOAc | Sigma Aldrich | 34858 | for HPLC, ≥99.7% |
GraceResolv LOK flash cartridge | Grace | 5171343 | |
Magnetic stirring bar | Biotage | 355543 | - |
N,N-Dimethylsulfamoyl chloride | Sigma Aldrich | D186252 | - |
N-Phenylacrylamide | Homemade | - | - |
Pentane | Sigma Aldrich | 34956 | for HPLC, ≥99.0% |
Photoredox Box | HepatoChem | HCK1006-01-016 | - |
TLC Silica gel 60 F254 | Merck | 105554 | aluminium sheets 20 x 20 cm |
Tris(trimethylsilyl)silane | Combi-Blocks | QF-2110 | - |
Vial holder | HepatoChem | HCK1006-01-020 | - |
Vial screw glass 7ml | Samco | T101/V3 | - |
Request permission to reuse the text or figures of this JoVE article
Request PermissionThis article has been published
Video Coming Soon
Copyright © 2025 MyJoVE Corporation. All rights reserved