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  • 参考文献
  • 转载和许可

摘要

这里介绍的是在蓝光照射下使用磺胺酰氯、（TMS）3SiH 和曙红 Y 轻松合成脂肪族磺酰胺的方案。

摘要

磺胺类药物是市售药物和天然产物中的常见基序。由于其独特的生物学特性，它们的合成引起了制药行业的极大兴趣。最近，已经开发了几种合成芳基磺酰胺的方法，但很少有努力专注于开发一步法来获得侧翼有两个烷基的磺胺类药物。该方案描述了一种在蓝光激活下使用磺胺酰氯作为自由基前体对缺电子烯烃进行净氨基氢酰化的实用而简单的方法。这种实用且具有成本效益的方法是在无金属光催化剂 Eosin Y 存在下进行的，并使用光作为清洁和无痕的能源。该程序具有可扩展性，显示出广泛的官能团耐受性，可应用于后期功能化。本协议中使用的所有试剂都是市售的。反应构建简单、无需后处理且易于纯化，证明了该方案的便利性。该反应最好应用于缺电子的烯烃。

引言

近几十年来，磺胺类药物在广泛的生物活性分子中占有一席之地，并且是药物和农用化学品的常见基序 1,2。最初用于抗菌目的 3,4，该基序在药物发现中的应用已扩展到许多疾病，包括癌症、中枢神经系统疾病、糖尿病、痴呆和 HIV 5,6,7,8,9,10,11.磺胺类药物是羧酸和羧酰胺的代谢稳定的生物等排体，NH pKa 可通过不同的取代模式进行调整 12,13,14,15。

传统上，磺胺类药物是通过用胺16,17 取代磺酰氯来合成的。磺酰氯的合成通常依赖于采用恶劣条件（如强氧化剂）的多步骤程序。虽然已经开发了用于安装磺酰氯中间体的更温和的一步法方案18,19，但非常需要设计一步转化以获得磺胺类药物。

在过去的几十年中，已经开发了使用过渡金属、光氧化还原催化或有机催化剂合成（杂）芳基磺酰胺的强大策略 20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32，33,34。然而，脂肪族类似物的一步合成仍未得到充分探索 35,36,37,38,39,40。一个值得注意的例外是胺和硫醇的电化学氧化偶联，由 Noël 及其同事41 报道。我们对一种互补的后期官能团化策略感兴趣，该策略允许将市售的磺胺酰氯直接连接到廉价的烯烃上，从而在可见光活化下获得净硫氢磺酰化产物。具体来说，这个过程需要原位生成的磺胺酰自由基和合适的氢原子供体。

初步研究表明，N，N-二甲基磺胺酰氯（E红 = -1.59 V 与乙腈中的饱和甘汞电极 （SCE]）42 的直接单电子还原比甲磺酰氯（E红 = -1.30 V 与乙腈中的 SCE）43 更具挑战性，这一观察结果鼓励确定产生磺胺酰自由基的替代活化模式。受 Chatgilialoglu 在 198844 年的工作启发，我们相信三（三甲基硅烷基）硅烷既可以作为能够激活磺胺酰氯的硅烷基源，也可以作为氢原子供体。蓝光照射对于该反应的进行是必不可少的，而伊红 Y 是有益的但不是必需的。

这种实用且经济高效的一步法可耐受众多官能团，因此可以使用广泛的新型烷基磺酰胺，包括含复杂磺酰胺的环丁基螺吲哚，这些都是药物发现的重要组成部分。作为行业面临的挑战的一部分，旨在避免作复杂、过度设计和昂贵的过程，这种转变对氧气或水分不敏感，使用无金属光催化剂，并且作简单。此外，使用蓝光作为这种化学转化的引发剂使该方案变得绿色且可持续。

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研究方案

注意：本方案中使用的所有化学品必须小心处理。请仔细阅读本协议中使用的溶剂和试剂的材料安全数据表 （MSDS）。（TMS）3SiH、二甲基磺胺酰氯、MeCN、EtOAc 和二氧化硅已被证明具有毒性、腐蚀性、刺激性、致癌性和易燃性。标准的实验室安全措施与这些化学品的处理有关。所有作必须在通风的实验室通风橱中进行，并且必须使用适当的个人防护设备 （PPE），包括实验室外套、安全眼镜和丁腈手套。

1. 缺电子烯烃的氨基磺酰化

  1. 向 7 mL 样品瓶中加入磁力搅拌棒。
  2. 称出 73.5 mg N-苯基丙酰胺（0.50 mmol，1.0 当量）和 1.7 mg 光催化剂伊红 Y（0.0025 mmol，0.5 mol%），并将两者添加到同一个小瓶中。
  3. 用注射器依次添加 3.0 mL MeCN、309 μL （TMS）3SiH（1.0 mmol，2.0 当量）和 134 μL N，N-二甲基磺胺酰氯（1.25 mmol，2.5 当量）。用螺帽盖住样品瓶。
  4. 将样品瓶放入装有 18 W 蓝色 LED 灯 （λ = 450 nm） 和风扇的照相盒中。
  5. 以 1,000 rpm 的速度剧烈搅拌乳液 4 小时。

2. 通过 薄层色谱 （TLC） 监测起始材料转化率

  1. 将 1 mg N-苯基丙酰胺溶解在 1 mL 二氯甲烷 （DCM） 中。在 TLC 板（左侧和中间位置）上采样此溶液。
  2. 取样 50 μL 等分试样的反应混合物，并将其转移至含有 50 μL DCM 的 1.5 mL 样品瓶中。在 TLC 板（中间和右侧位置）上采样此溶液。
  3. 将戊烷和乙酸乙酯的溶剂混合物（洗脱液：80/20 戊烷/乙酸乙酯）添加到 TLC 室中。
  4. 在腔室中运行 TLC 板，直到溶剂前沿与板顶部相距 0.5 cm。
  5. 从腔室中取出板，在空气中干燥，并在灯下将板暴露在紫外线 （λ = 254 nm） 下（Rf 值：起始材料 = 0.4;乘积 = 0.2）。

3. 检查和净化

  1. 将反应混合物转移至 25 mL 圆底烧瓶中，使用配备水浴的旋转蒸发器（150 rpm;至 20 mbar）减压浓缩混合物，加热至 40 °C 以获得原油。
  2. 通过注射器将 60 mL 戊烷通过色谱柱，以调节硅胶色谱柱（孔径 60 Å，粒径 230–400 目，12 g）。
  3. 在 2 mL DCM 中稀释原油，然后将溶液转移到色谱柱上。
  4. 在自动色谱柱上运行梯度洗脱（EtOAc 在戊烷中 0/100 至 100/0 停留 20 分钟），并通过 UV-VIS （254 nm） 监测以洗脱化合物。
  5. 将馏分收集在试管中，并通过 TLC 监测收集的馏分（参见第 2 节）。
  6. 在 TLC 板上对收集的级分进行采样等分试样。
  7. 在腔室中运行 TLC 板，直到溶剂前沿几乎到达板的顶部，并比较 Rf 值（参见步骤 2.5）。
  8. 收集通过 TLC 分析确定的所需馏分，并在配备加热至 40 °C 的水浴的旋转蒸发器（150 rpm;小于 20 mbar）上减压浓缩溶液。
  9. 将 5 mg 产品溶解在 0.6 mLCDCl 3 中，并将该溶液添加到核磁共振波谱 （NMR） 管中。
  10. 运行 1H NMR 和 13C NMR，并将波谱与下面列出的信息进行比较。

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结果

该序列以 83% 的收率 （106 mg， 0.41 mmol） 产生所需的氨基磺酰化氢产物，为灰白色固体。结构和纯度可以通过 1H 和 13C NMR 波谱进行评估（图 1、 图 2）。更具体地说，在 1H 和 13C NMR 中，两个特征烯烃峰的消失和两个脂肪族峰的出现，是向烯烃中添加 N，N-二甲基磺胺酰氯的特征。该产品的...

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讨论

这种作简单的方案使用市售的底物。反应不需要氮气气氛以及严格的无水条件即可高产率进行，证明了该方案的简便性。这些反应通常在室温下 4 小时内完成，尽管一些反应性较低的磺胺酰氯需要额外的时间。

无需后处理和硅胶柱色谱纯化步骤的简便性，使该方案在作和经济上具有吸引力。有趣的是，温度的波动（取决于样品瓶和灯之间的距离）不?...

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披露声明

作者没有什么可披露的。

致谢

该项目根据 Marie Skłodowska-Curie 赠款协议第 721902 号获得了欧盟 Horizon 2020 研究和创新计划的资助。

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材料

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileSigma Aldrich34851for HPLC, ≥99.9%
Biotage#
Black Polypropylene Screw CapsFisherbrand15394789-
Blue LEDHepatoChemP201-18-2 450 nm 18W-
Capillary tubeSigma AldrichZ114960volume 5-25 µL
Eosin YSigma AldrichE4009Dye content ~99 %
EtOAcSigma Aldrich34858for HPLC, ≥99.7%
GraceResolv LOK flash cartridgeGrace5171343
Magnetic stirring barBiotage355543-
N,N-Dimethylsulfamoyl chlorideSigma AldrichD186252-
N-PhenylacrylamideHomemade--
PentaneSigma Aldrich34956for HPLC, ≥99.0%
Photoredox BoxHepatoChemHCK1006-01-016-
TLC Silica gel 60 F254Merck105554aluminium sheets 20 x 20 cm
Tris(trimethylsilyl)silaneCombi-BlocksQF-2110-
Vial holderHepatoChemHCK1006-01-020-
Vial screw glass 7mlSamcoT101/V3-

参考文献

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