Reexposición a acetilcolina después de la administración intracoronaria de nitroglicerina

Resumen

Este protocolo presenta la reexposición con acetilcolina después de nitroglicerina como un procedimiento complementario a las pruebas de provocación de espasmos. El propósito de esta técnica es desenmascarar el espasmo microvascular coexistente en pacientes con espasmo epicárdico y evaluar la eficacia protectora de la nitroglicerina a nivel de paciente para guiar la terapia médica.

Resumen

El espasmo de las arterias coronarias (CAS, por sus siglas en inglés) se puede diagnosticar en una gran proporción de pacientes con angina recurrente con enfermedad de las arterias coronarias no obstructiva (ANOCA, por sus siglas en inglés) mediante pruebas de provocación de espasmos de acetilcolina (ACh). Además, la apraxia del habla infantil se puede dividir en diferentes subtipos (p. ej., espasmo focal, epicárdico difuso o microvascular), cada uno con diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden requerir un tratamiento farmacológico personalizado. La evidencia detrás del papel de los nitratos en el contexto de cada subtipo de CAS es escasa, y la efectividad puede variar según el paciente. Con el fin de evaluar a nivel de paciente si la nitroglicerina (NTG) puede prevenir el espasmo inducible, la dosis vasoespástica de ACh puede volver a administrarse después de la administración de NTG como parte de la prueba de provocación del espasmo. El efecto preventivo de la NTG se evalúa mediante la evaluación de las mejoras en la gravedad de los síntomas inducidos, los cambios isquémicos en el ECG y la reevaluación del sitio y el modo de espasmo en la angiografía. Por lo tanto, esta técnica se puede utilizar para evaluar la respuesta al nitrato a nivel de paciente y desenmascarar el espasmo microvascular coexistente en pacientes con espasmo epicárdico que se previene con NTG. Por lo tanto, el redesafío de NTG permite guiar aún más la terapia dirigida para la apraxia del habla infantil y proporcionar nuevos conocimientos sobre el mecanismo fisiopatológico detrás de los trastornos vasoespásticos.

Introducción

El espasmo de las arterias coronarias (EAP) puede ser diagnosticado en una gran proporción de pacientes con angina recurrente y enfermedad coronaria no obstructiva (ANOCA) mediante pruebas de provocación de espasmos con acetilcolina (ACh)1,2,3,4. El reciente ensayo CorMicA demostró que la identificación y el tratamiento personalizado simultáneo de la apraxia del habla infantil mejoran de forma persistente la calidad de vida del paciente y reducen la carga de la angina de pecho⁵. Por lo general, una vez que se diagnostica la apraxia del habla infantil, se considera como una enfermedad distinta y se trata con medicamentos antivasoespásticos, como antagonistas del calcio y^nitratos. Sin embargo, la apraxia del habla infantil puede dividirse en diferentes subtipos con diferentes mecanismos fisiopatológicos que pueden requerir un tratamiento farmacológico personalizado⁶. La apraxia del habla infantil puede ocurrir a nivel epicárdico, ya sea de forma focal o difusa, a través de las arterias coronarias epicárdicas o a nivel microvascular. La primera se define como angina vasoespástica (AVE) y la segunda como angina microvascular (AMEU) por espasmo microvascular según el Grupo de Estudio de Trastornos Cardiomotores Cardiomotores (COVADIS)^3,4. Además, pueden coexistir combinaciones de endotipos de apraxia del habla infantil que pueden complicar aún más el tratamiento personalizado. Esto es especialmente importante ya que la aparición de espasmo microvascular puede enmascararse durante la provocación del espasmo cuando se produce un espasmo epicárdico simultáneo.

Como consecuencia, el tratamiento de estos pacientes en la práctica clínica puede ser engorroso e inicia un período de tratamiento basado en prueba y error con diversos medicamentos antivasoespásticos o antianginosos. Los nitratos, en particular, a menudo se inician como tratamiento de primera línea en forma de acción corta como medicación de rescate para ataques anginosos agudos o en forma de acción prolongada como terapia de mantenimiento. La evidencia detrás del papel de los nitratos en el contexto de cada subtipo de CAS es escasa, y la efectividad puede variar según el paciente. Especialmente en el caso de espasmo epicárdico distal microvascular o difuso, el efecto de la NTG es controvertido ^7,8. Además, la eficacia terapéutica del tratamiento con NTG crónica debe sopesarse frente a los posibles efectos secundarios, como dolores de cabeza intensos y un empeoramiento de la capacidad de ejercicio ^9,10,11.

Recientemente, Seitz et al. demostraron la utilidad clínica de la técnica de reexposición con ACh después de la administración de NTG como procedimiento complementario a la prueba de provocación de espasmos¹². Esto se realiza después de una prueba de provocación de espasmos positiva mediante la readministración de la dosis vasoespástica de ACh de manera similar a la dosis vasoespástica en sí misma 3 min después de la administración de NTG. Para ello, se revisan los criterios de COVADIS con el fin de evaluar el efecto preventivo de la NTG, por ejemplo, mejoría de los síntomas, cambios en el ECG isquémico y reevaluación del sitio y modo de espasmo mediante angiografía ^3,4. Además, la prevención del espasmo epicárdico durante la reexposición puede desenmascarar la coexistencia del espasmo microvascular.

Por lo tanto, el propósito de la reexposición después de la NTG es doble: (1) evaluar el efecto preventivo de la NTG sobre la reaparición del espasmo a nivel de paciente con el fin de mejorar los resultados clínicos y adaptar el tratamiento inmediatamente después del diagnóstico que se realiza durante la provocación del espasmo y (2) evaluar la coexistencia del espasmo microvascular en pacientes con espasmo de la arteria coronaria epicárdica^{10, 13}.

Una publicación anterior de Ong et al. cubrió ampliamente la prueba de provocación por espasmo¹⁴. En nuestro instituto, utilizamos una variación de este protocolo en la que las dosis de ACh se administran en 60 s en lugar de 20 s. El propósito de este artículo es describir la reexposición NTG como un procedimiento adicional a la prueba de provocación por espasmo de ACh. Esta técnica se puede realizar con cada tipo de protocolo, tal y como demuestran Seitz et al., ya que los resultados de la reexposición con NTG no difirieron entre los centros participantes que utilizaron diferentes protocolos.

Protocolo

La prueba intracoronaria de ACh ha sido aprobada por el comité de ética local del Centro Médico Académico, y el protocolo sigue las directrices del UMC de Ámsterdam para la investigación en humanos.

1. Preparación de la solución madre ACh

1. Mezclar los 20 mg de ACh con los 2 mL de disolvente suministrados con el envase (Tabla de Materiales).
2. Añadir 1 mL de la solución de ACh a 499 mL de NaCl al 0,9% para crear la solución madre, correspondiente a una dosis de 20 μg/mL.
3. Llene una placa estéril con 50 ml de la solución madre, que se utilizará para preparar las jeringas en condiciones estériles.

2. Preparación de las jeringas que contienen ACh para inyección intracoronaria

1. Preparar cinco jeringas de 10 mL en condiciones estériles para la inyección intracoronaria de acuerdo con el Material Suplementario.
   NOTA: Se recomienda preparar cada jeringa secuencialmente después de la administración y no todas a la vez para evitar confusiones al administrar las jeringas

3. Angiografía coronaria diagnóstica

1. Anestesiar el sitio de punción de la arteria radial derecha (generalmente 2 ml de lidocaína) o el área del sitio de punción de la arteria femoral derecha (generalmente 15 ml de lidocaína) cuando la arteria femoral es la vía preferida de cateterismo.
   NOTA: Al perforar la piel con la aguja, se puede evaluar el éxito de la anestesia local.
2. Perfore la arteria con una cánula utilizando la técnica del alambre de Seldinger, luego inserte un cable a través de la cánula. Después de quitar la cánula, inserte una funda (6F) sobre el alambre. Realizar una angiografía coronaria en condiciones estériles.
3. Avance el alambre hacia la aorta ascendente a través de la vaina y, posteriormente, coloque el catéter de diagnóstico (6Fr) por encima de la válvula aórtica. Retire el alambre y conecte la jeringa de contraste al catéter.
   NOTA: El agente de contraste utilizado es el medio de contraste inyectable de iodixanol.
4. Coloque la punta del catéter de diagnóstico para la arteria coronaria izquierda en la arteria coronaria principal izquierda. Confirme la posición del catéter inyectando 2 mL del agente de contraste.
5. Excluir la presencia de enfermedad coronaria obstructiva mediante angiografía coronaria permanente. Inyecte ~ 5-10 ml del agente de contraste para visualizar las arterias coronarias en diferentes vistas.
   NOTA: En la mayoría de los casos, las siguientes proyecciones proporcionan la mejor visión general: LAO 40° y RAO 35° para la arteria coronaria derecha y LAO 45°/CRAN 25°, RAO 30°/CRAN 30° y RAO 20°/CAUD 30° para la arteria coronaria izquierda.

4. Preparativos para la evaluación del flujo Doppler

NOTA: Aquí, ComboWire se utilizó como guía Doppler con el sistema ComboMap (Tabla de Materiales)

1. Conecte la guía Doppler al sistema y ponga a cero la presión en la consola y la presión aórtica en el sistema hemodinámico.
2. Avance la guía Doppler a través del catéter guía hasta el ostium de la arteria coronaria con el sensor de presión de la guía Doppler colocado justo distalmente de la punta del catéter guía. Presione normalización (Norma) en el sistema para igualar las dos presiones.
3. Después de la normalización, vuelva a introducir el alambre a través del microcatéter en la DA proximal o media y adquiera una señal de flujo estable.
   NOTA: La guía Doppler puede introducirse alternativamente más distalmente en el DA o en la CX cuando no es factible adquirir una señal adecuada en el DA proximal, como en el caso de una anatomía tortuosa o cuando se requiere otra posición, por ejemplo, proximal desde un puente miocárdico.
4. Documente la posición del alambre mediante fluoroscopia.
5. Iniciar la prueba de ACh como se describe en la sección 5 después de excluir cualquier estenosis epicárdica relevante (≥50%) mediante evaluación visual.

5. Administración intracoronaria de ACh

1. Administre la primera jeringa que contenga 2 μg de acetilcolina como se describe en el Material Suplementario en el LCA a través de la guía. Inyecte esto en 60 s con monitoreo continuo del ECG, la velocidad máxima promedio (APV) y los síntomas del paciente (p. ej., angina y/o disnea).
   1. Enjuague la ACh que permanece en la guía hacia la arteria coronaria izquierda a una velocidad de inyección similar a la de la inyección en sí con contraste usando la jeringa de contraste.
   2. Realizar una angiografía coronaria de la arteria coronaria izquierda inyectando 10 ml del agente de contraste en el catéter en la misma proyección que se realizó para la angiografía coronaria basal. Marque e imprima un ECG de 12 derivaciones después de cada dosis de ACh o cuando se presenten síntomas y/o cambios en el ECG.
   3. Si no se cumplen los criterios diagnósticos, continuar con la administración de la segunda jeringa que contenga 20 μg de acetilcolina descrita en el Material Suplementario utilizando la misma técnica descrita en los pasos 5.1.1-5.1.3. Haga una pausa de 3 minutos entre cada dosis.
   4. Si no se cumplen los criterios diagnósticos después de la segunda dosis, continuar con la administración de la tercera jeringa que contenga 100 μg de acetilcolina como se describe en el Material Suplementario utilizando la misma técnica descrita en los pasos 5.1.1-5.1.3. Haga una pausa de 3 minutos entre cada dosis.
      NOTA: A la dosis 3, la mayoría de los pacientes informarán algunos síntomas, pueden ocurrir cambios isquémicos en el ECG y puede ocurrir cierta reducción del diámetro epicárdico. En algunos casos, la velocidad de la inyección manual tendrá que reducirse. Por ejemplo, en las dosis 3 y 4, puede producirse bradicardia y habrá que ralentizar la velocidad de la inyección. También puede ser factible una inyección prolongada de 1 a 3 minutos.
   5. Si no se cumplen los criterios diagnósticos después de la tercera dosis, continuar con la administración de la cuarta jeringa que contenga 100 μg de acetilcolina como se describe en el Material Suplementario utilizando la misma técnica descrita en los pasos 5.1.1-5.1.3. Haga una pausa de 3 minutos entre cada dosis.
      NOTA: A partir de la dosis 4, la mayoría de los pacientes informarán algunos síntomas, pueden producirse cambios isquémicos en el ECG y puede producirse cierta reducción del diámetro epicárdico. En algunos casos, la velocidad de la inyección manual tendrá que reducirse. Por ejemplo, en las dosis 3 y 4, puede producirse bradicardia y habrá que ralentizar la velocidad de la inyección. También puede ser factible una inyección prolongada de 1 a 3 minutos.
2. Cuando no se cumplan los criterios diagnósticos según COVADIS después del paso 5.1.6 en el ACV, continuar con RCA como vaso diana. Inyectar 80 μg de ACH (10 ml, jeringa #RCA) en 60 s en la arteria coronaria derecha mientras se monitoriza continuamente el ECG y los síntomas del paciente.
   NOTA: La práctica clínica sobre la realización de pruebas de la ACR puede variar entre centros, ya que se recomienda la realización de pruebas rutinarias de la ACR de acuerdo con las guías del JCS, ya que el vasoespasmo coronario epicárdico multivaso se asocia con un peor pronóstico ^2,15. Por el contrario, los protocolos de provocación de vasoespasmo de centros europeos y estadounidenses no prueban de forma rutinaria el RCA¹⁶. La acetilcolina puede inducir bradicardia y puede resolverse disminuyendo la velocidad de la inyección para prevenir la bradicardia y/o asistolia prolongada.
   1. Enjuague la ACh restante en la guía hacia la arteria coronaria izquierda a una velocidad de inyección similar a la de la inyección en sí con contraste usando la jeringa de contraste. Realizar angiografía coronaria de la ACR (realizar la angiografía en la misma proyección que la angiografía basal).
   2. Inyectar 200 μg de NTG intracoronario en cada vaso diana después de la prueba, o cuando se presenten síntomas graves (p. ej., angina y/o disnea)), cambios isquémicos en el ECG o espasmo epicárdico. Monitorizar continuamente el APV y los síntomas del paciente para monitorizar el efecto de la NTG.
   3. Realizar una angiografía coronaria del vaso diana después de 1 minuto o cuando el APV haya vuelto al valor basal, y no haya síntomas que documenten la reversión del espasmo

6. Volver a impugnar

1. En el caso de un diagnóstico positivo, espere 3 min después de la administración de NTG hasta que el paciente esté libre de síntomas, los cambios en el ECG se hayan resuelto y los valores de APV hayan vuelto al valor basal antes de comenzar la reexposición.
2. Inyecte 10 ml de la jeringa que contiene la dosis de acetilcolina que previamente indujo el vasoespasmo como se describe en el Material Suplementario en la guía. Inyectar en 60 s con monitorización continua del ECG, APV y los síntomas del paciente (p. ej., angina y/o disnea).
3. Enjuague la ACh restante en la guía hacia la arteria coronaria izquierda a una velocidad de inyección similar a la de la inyección en sí con contraste usando la jeringa de contraste. Obtener imágenes del vaso diana en la misma proyección que se realizó en la angiografía basal después de la inyección de los 10 ml.
4. Realizar una angiografía coronaria de la arteria coronaria izquierda inyectando 10 mL de contraste en el catéter en la misma proyección que se realiza para la angiografía coronaria basal. Marque e imprima un ECG de 12 derivaciones después de cada dosis de ACh o cuando se presenten síntomas y/o cambios en el ECG.
5. Inyectar 200 μg de NTG intracoronario en cada vaso diana después de la prueba o cuando se presenten síntomas graves (es decir, angina y/o disnea), cambios isquémicos en el ECG o espasmo epicárdico.
6. Realizar una angiografía coronaria del vaso diana después de 1 minuto o cuando el APV haya vuelto al valor basal, y no haya síntomas que documenten la reversión del espasmo

Resultados

La interpretación de la prueba de ACh y la reexposición se basan en criterios definidos por la comisión de estudio COVADIS⁴. Un diagnóstico positivo de apraxia del habla infantil se define como (i) la reproducción de los síntomas previamente informados, como dolor torácico, dificultad para respirar u otros síntomas, y (ii) la inducción de cambios isquémicos en el ECG (elevación o depresión del segmento ST, u ondas U) en reacción a la ACh. (Figura 2). Por ...

Discusión

La utilidad de la ACh después de la reexposición con NTG ha demostrado ser doble: (1) desenmascarar la coexistencia de espasmo microvascular en pacientes con espasmo epicárdico y (2) evaluar la eficacia preventiva de NTG a nivel de paciente para guiar la terapia médica¹². Independientemente del resultado de la prueba de provocación por espasmo, la NTG intracoronaria siempre se administra de forma rutinaria en el vaso diana después de la prueba o cuando se producen síntomas graves, cambios i...

Materiales

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula (various manufacturers)	BBraun	4206096
ComboMap system	Volcano-Philips	Model No. 6800 (Powers Up)
ComboWire XT Guide Wire	Volcano-Philips	9515	Doppler guidewire
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-661	H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-686	H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4
FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter	Terumo	NC-F863A
Intracoronary NTG	hameln pharma gmbh	RVG 119982
Lidocaine HCL	Fresenius Kabi	RVG 51673
Miochol-E Acetylcholine chloride	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Sheath Radialis	Teleflex	AA15611S
Syringe- 10 mL	BBraun	4606108V
Visipaque	GE Healthcare	RVG 17665	Iodixanol injectable contrast medium