Re-desafio de acetilcolina após administração intracoronária de nitroglicerina

Resumo

Este protocolo apresenta o redesafio com acetilcolina após nitroglicerina como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo. O objetivo dessa técnica é desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico e avaliar a eficácia protetora da nitroglicerina em um nível por paciente para orientar a terapia medicamentosa.

Resumo

O espasmo da artéria coronária (CAS) pode ser diagnosticado em uma grande proporção de pacientes com angina recorrente com doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) usando o teste de provocação de espasmo de acetilcolina (ACh). A CAS pode ainda ser dividida em diferentes subtipos (por exemplo, espasmo focal, epicárdico difuso ou microvascular), cada um com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentoso personalizado. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. A fim de avaliar em um nível por paciente se a nitroglicerina (NTG) pode prevenir espasmo induzível, a dose vasoespástica de ACh pode ser readministrada após a administração de NTG como parte do teste de provocação de espasmo. O efeito preventivo do NTG é avaliado avaliando a melhora na gravidade dos sintomas induzidos, alterações isquêmicas no ECG e reavaliando o local e o modo de espasmo na angiografia. Essa técnica pode, portanto, ser usada para avaliar a responsividade ao nitrato em um nível por paciente e desmascarar o espasmo microvascular coexistente em pacientes com espasmo epicárdico que é prevenido com NTG. O redesafio NTG, portanto, permite orientar ainda mais a terapia-alvo para CAS e fornecer novos insights sobre o mecanismo fisiopatológico por trás dos distúrbios vasoespásticos.

Introdução

O espasmo da artéria coronária (EAC) pode ser diagnosticado em grande parte dos pacientes com angina recorrente e doença arterial coronariana não obstrutiva (ANOCA) por meio do teste de provocação de espasmo com acetilcolina (ACh)1,2,3,4. O recente estudo CorMicA demonstrou que a identificação e o tratamento concomitante personalizado da CAS melhoram persistentemente a qualidade de vida do paciente e reduzem a carga da angina⁵. Usualmente, uma vez diagnosticada, a CAS é considerada uma doença distinta e tratada com medicação antivasoespástica, como antagonistas de cálcio e^nitratos1. No entanto, a CAS pode ser dividida em diferentes subtipos com diferentes mecanismos fisiopatológicos que podem exigir tratamento medicamentoso^{individualizado 6}. A CAS pode ocorrer em nível epicárdico, focal ou difusamente, em todas as artérias coronárias epicárdicas ou em nível microvascular. A primeira é definida como angina vasoespástica (AVE) e a segunda como angina microvascular (AVM) devido a espasmo microvascular de acordo com o grupo de estudo VAsomotor DESordens Cromossódicas (COVADIS)^3,4. Além disso, combinações de endotipos de CAS podem coexistir que podem complicar ainda mais o tratamento individualizado. Isso é especialmente importante, pois a ocorrência de espasmo microvascular pode ser mascarada durante a provocação do espasmo quando ocorre um espasmo epicárdico simultâneo.

Como consequência, o tratamento desses pacientes na prática clínica pode ser complicado e inicia um período de tratamento baseado em tentativa e erro com vários medicamentos antivasoespásticos ou antianginosos. Os nitratos, em particular, são frequentemente iniciados como tratamento de primeira linha na forma de curta duração como medicação de resgate para ataques anginosos agudos ou na forma de ação prolongada como terapia de manutenção. As evidências por trás do papel dos nitratos no cenário de cada subtipo de CAS são escassas, e a efetividade pode variar em uma base por paciente. Especialmente no caso de espasmo epicárdico distal microvascular ou difuso, o efeito das NTG é ^{controverso7,8}. Além disso, a eficácia terapêutica do tratamento crônico com NTG deve ser ponderada contra potenciais efeitos colaterais, como cefaleias intensas e piora da capacidade de exercício ^9,10,11.

Recentemente, Seitz e col. demonstraram a utilidade clínica da técnica de redesafio com ACh após a administração de NTG como procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo¹². Isso é realizado após um teste de provocação de espasmo positivo, readministrando a dose vasoespástica de ACh de maneira semelhante à própria dose vasoespástica 3 minutos após a administração de NTG. Para tanto, os critérios da COVADIS são revisitados para avaliar o efeito preventivo das NTG, por exemplo, melhora dos sintomas, alterações isquêmicas no ECG e reavaliação do local e modo de espasmo pela angiografia ^3,4. Além disso, a prevenção do espasmo epicárdico durante o reteste de provocação pode desmascarar a coexistência de espasmo microvascular.

O objetivo do reteste após NTG, portanto, é duplo: (1) avaliar o efeito preventivo do NTG na recorrência de espasmo em um nível por paciente, a fim de melhorar os resultados clínicos e adequar o tratamento imediatamente após o diagnóstico que é feito durante a provocação do espasmo e (2) avaliar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo da artéria coronária epicárdica^{10, 13º}.

Uma publicação anterior de Ong et al., cobriu extensivamente o teste de provocação de espasmo¹⁴. Em nosso instituto, utilizamos uma variação desse protocolo em que as dosagens de ACh são administradas em 60 s ao invés de 20 s. O objetivo deste artigo é descrever o reteste de NTG como um procedimento complementar ao teste de provocação de espasmo de ACh. Essa técnica pode ser realizada com cada tipo de protocolo, como demonstrado por Seitz et al., uma vez que os resultados do reteste NTG não diferiram entre os centros participantes que utilizaram protocolos diferentes.

Protocolo

O teste intracoronário de ACh foi aprovado pelo comitê de ética local do Centro Médico Acadêmico, e o protocolo segue as diretrizes da UMC de Amsterdã para pesquisa em humanos.

1. Preparação da solução-mãe de ACh

1. Misturar os 20 mg de ACh com os 2 ml de solvente fornecidos com a embalagem (Tabela de Materiais).
2. Adicionar 1 ml da solução de ACh a 499 ml de NaCl a 0,9% para criar a solução-stock, correspondendo a uma dose de 20 μg/ml.
3. Encha uma placa estéril com 50 mL da solução-estoque, que será usada para preparar as seringas em condições estéreis.

2. Preparo das seringas contendo ACh para injeção intracoronária

1. Preparar cinco seringas de 10 mL em condições estéreis para injeção intracoronária de acordo com o Material Suplementar.
   NOTA: Recomenda-se preparar cada seringa sequencialmente após a administração e não de uma só vez para evitar confusão ao administrar as seringas

3. Angiografia coronariana diagnóstica

1. Anestesiar o local de punção da artéria radial direita (geralmente 2 mL de lidocaína) ou a área do local de punção da artéria femoral direita (geralmente 15 mL de lidocaína) quando a artéria femoral for a via preferencial de cateterismo.
   NOTA: Ao puncionar a pele com a agulha, pode-se avaliar o sucesso da anestesia local.
2. Puncione a artéria com uma cânula usando a técnica de fio de Seldinger e, em seguida, insira um fio através da cânula. Após a remoção da cânula, insira uma bainha (6F) sobre o fio. Realizar angiografia coronária em condições estéreis.
3. Avançar o fio para a aorta ascendente através da bainha e, posteriormente, posicionar o cateter diagnóstico (6Fr) acima da valva aórtica. Retire o fio e prenda a seringa de contraste ao cateter.
   NOTA: O agente de contraste utilizado é o meio de contraste injetável iodixanol.
4. Posicionar a ponta do cateter diagnóstico da artéria coronária esquerda no tronco da coronária esquerda. Confirme a posição do cateter injetando 2 mL do meio de contraste.
5. Excluir a presença de doença arterial coronariana obstrutiva por angiografia coronária perming. Injetar ~5-10 mL do meio de contraste para visualizar as artérias coronárias em diferentes incidências.
   NOTA: Na maioria das vezes, as seguintes projeções fornecem a melhor visão geral: OAE 40° e OAR 35° para a artéria coronária direita e OAE 45°/CRAN 25°, OAR 30°/CRAN 30° e OAR 20°/CAUD 30° para a artéria coronária esquerda.

4. Preparações para avaliação do fluxo Doppler

NOTA: Aqui, o ComboWire foi usado como fio-guia Doppler com o sistema ComboMap (Tabela de Materiais)

1. Conecte o fio-guia do Doppler ao sistema e zere a pressão no console e a pressão aórtica no sistema hemodinâmico.
2. Avançar o fio-guia do Doppler através do cateter-guia para o óstio da artéria coronária com o sensor de pressão do fio-guia do Doppler colocado distalmente à ponta do cateter-guia. Pressione a normalização (Norm) no sistema para equalizar as duas pressões.
3. Após a normalização, reintroduzir o fio através do microcateter na DA proximal ou média e adquirir um sinal de fluxo estável.
   NOTA: O fio-guia do Doppler pode, alternativamente, ser introduzido mais distalmente na DA ou na CX quando a aquisição de um sinal adequado na DA proximal não for viável, como no caso de anatomia tortuosa ou quando outra posição for necessária, por exemplo, proximal a partir de uma ponte miocárdica.
4. Documente a posição do fio usando fluoroscopia.
5. Iniciar o teste de ACh conforme descrito na seção 5 após a exclusão de qualquer estenose epicárdica relevante (≥50%) por avaliação visual.

5. Administração intracoronária de ACh

1. Administrar a primeira seringa contendo 2 μg de acetilcolina conforme descrito no Material Suplementar na ACV através da orientação. Injetá-lo em 60 s com monitorização contínua do ECG, da velocidade de pico média (VPA) e dos sintomas do paciente (por exemplo, angina e/ou dispneia).
   1. Lavar o ACh que permanece na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste.
   2. Realizar angiografia coronariana da artéria coronária esquerda injetando 10 mL do meio de contraste no cateter na mesma projeção feita para a coronariografia basal. Marque e imprima um ECG de 12 derivações após cada dose de ACh ou quando ocorrerem sintomas e/ou alterações no ECG.
   3. Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos, continuar com a administração da segunda seringa contendo 20 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
   4. Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos após a segunda dose, continuar com a administração da terceira seringa contendo 100 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
      NOTA: Na dose 3, a maioria dos pacientes relatará alguns sintomas, alterações isquêmicas no ECG podem ocorrer e alguma redução do diâmetro epicárdico pode ocorrer. Em alguns casos, a velocidade da injeção manual terá que ser diminuída. Por exemplo, nas doses 3 e 4, pode ocorrer bradicardia e a velocidade da injeção terá de ser abrandada. Uma injeção prolongada ao longo de 1-3 minutos também pode ser viável.
   5. Se os critérios diagnósticos não forem preenchidos após a terceira dose, continuar com a administração da quarta seringa contendo 100 μg de acetilcolina, conforme descrito no Material Suplementar , utilizando a mesma técnica descrita nos passos 5.1.1-5.1.3. Faça uma pausa de 3 minutos entre cada dose.
      NOTA: Na dose 4, a maioria dos pacientes relatará alguns sintomas, podem ocorrer alterações isquêmicas no ECG e pode ocorrer alguma redução do diâmetro epicárdico. Em alguns casos, a velocidade da injeção manual terá que ser diminuída. Por exemplo, nas doses 3 e 4, pode ocorrer bradicardia e a velocidade da injeção terá de ser abrandada. Uma injeção prolongada ao longo de 1-3 minutos também pode ser viável.
2. Quando os critérios diagnósticos de acordo com COVADIS não forem preenchidos após a etapa 5.1.6 da LAC, continue com a ACD como vaso alvo. Injetar 80 μg de ACH (10 mL, seringa #RCA) em 60 s na artéria coronária direita, monitorando continuamente o ECG e os sintomas do paciente.
   NOTA: A prática clínica no teste da ACD pode variar entre os centros, uma vez que o teste rotineiro da ACD é preconizado de acordo com as diretrizes do JCS, uma vez que o vasoespasmo coronariano epicárdico multiarterial está associado a pior prognóstico ^2,15. Em contraste, protocolos de provocação de vasoespasmo de centros europeus e norte-americanos não testam rotineiramente a ACD¹⁶. A acetilcolina pode induzir bradicardia e pode ser resolvida diminuindo a velocidade da injeção para evitar bradicardia prolongada e/ou assistolia.
   1. Lavar o ACh restante na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste. Realizar angiografia coronária da ACD (realizar angiografia na mesma projeção da angiografia basal).
   2. Injetar 200 μg de NTG intracoronário em cada vaso-alvo após o teste, ou quando ocorrerem sintomas graves (por exemplo, angina e/ou dispneia), alterações isquêmicas no ECG ou espasmo epicárdico. Monitorar continuamente a VPA e os sintomas do paciente para monitorar o efeito do NTG.
   3. Realizar angiografia coronariana do vaso-alvo após 1 min ou quando a VPA tiver retornado aos valores basais e não houver sintomas para documentar a reversão do espasmo

6. Recontestação

1. No caso de um diagnóstico positivo, aguarde 3 minutos após a administração de NTG até que o paciente esteja livre de sintomas, as alterações no ECG tenham se resolvido e os valores de VPA tenham retornado aos valores basais antes de iniciar a reprovocação.
2. Injetar 10 mL da seringa contendo a dose de acetilcolina que previamente induziu vasoespasmo, conforme descrito no Material Suplementar , para orientar. Injetá-lo em 60 s com monitoramento contínuo do ECG, VPA e dos sintomas do paciente (por exemplo, angina e/ou dispneia).
3. Lavar o ACh restante na guia para a artéria coronária esquerda a uma velocidade de injeção semelhante à da própria injeção com contraste usando a seringa de contraste. Imagem do vaso-alvo na mesma projeção feita na angiografia basal após a injeção de 10 mL.
4. Realizar angiografia coronariana da artéria coronária esquerda injetando 10 mL de contraste no cateter na mesma projeção feita para a coronariografia basal. Marque e imprima um ECG de 12 derivações após cada dose de ACh ou quando ocorrerem sintomas e/ou alterações no ECG.
5. Injetar 200 μg de NTG intracoronário em cada vaso-alvo após o teste ou quando ocorrerem sintomas graves (isto é, angina e/ou dispneia), desvios isquêmicos no ECG ou espasmo epicárdico.
6. Realizar angiografia coronariana do vaso-alvo após 1 min ou quando a VPA tiver retornado aos valores basais e não houver sintomas para documentar a reversão do espasmo

Resultados

A interpretação do teste ACh e do reteste de provocação são baseados em critérios definidos pelo grupo de estudo COVADIS⁴. Um diagnóstico positivo para CAS é definido como (i) reprodução dos sintomas relatados anteriormente, como dor torácica, falta de ar ou outros sintomas e (ii) indução de alterações isquêmicas no ECG (supradesnivelamento ou depressão do segmento ST ou ondas U) em reação à HAC. (Figura 2). Portanto, é importante registrar um ECG...

Discussão

A utilidade da ACh após reprovocação com NTG mostrou-se dupla: (1) desmascarar a coexistência de espasmo microvascular em pacientes com espasmo epicárdico e (2) avaliar a eficácia preventiva de NTG em nível por paciente, a fim de orientar a terapia medicamentosa¹². Independentemente do resultado do teste de provocação de espasmo, NTG intracoronária é sempre administrada rotineiramente no vaso-alvo após o teste ou quando ocorrem sintomas graves, alterações isquêmicas no ECG ou espasm...

Materiais

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula (various manufacturers)	BBraun	4206096
ComboMap system	Volcano-Philips	Model No. 6800 (Powers Up)
ComboWire XT Guide Wire	Volcano-Philips	9515	Doppler guidewire
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-661	H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-686	H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4
FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter	Terumo	NC-F863A
Intracoronary NTG	hameln pharma gmbh	RVG 119982
Lidocaine HCL	Fresenius Kabi	RVG 51673
Miochol-E Acetylcholine chloride	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Sheath Radialis	Teleflex	AA15611S
Syringe- 10 mL	BBraun	4606108V
Visipaque	GE Healthcare	RVG 17665	Iodixanol injectable contrast medium