Acetylcholin-Re-Challenge nach intrakoronarer Nitroglycerin-Verabreichung

Zusammenfassung

Dieses Protokoll stellt die Acetylcholin-Rechallenge nach Nitroglycerin als Zusatzverfahren zum Spasmus-Provokationstest dar. Der Zweck dieser Technik ist es, koexistierende mikrovaskuläre Krämpfe bei Patienten mit epikardialen Krämpfen zu entlarven und die Schutzwirkung von Nitroglycerin auf Patientenebene zu bewerten, um die medizinische Therapie zu steuern.

Zusammenfassung

Ein Koronararterienspasmus (CAS) kann bei einem großen Teil der Patienten mit rezidivierender Angina pectoris mit nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit (ANOCA) mit Hilfe von Acetylcholin (ACh)-Spasm-Provokationstests diagnostiziert werden. CAS kann weiter in verschiedene Subtypen unterteilt werden (z. B. fokaler, diffuser epikardialer oder mikrovaskulärer Spasmus), jeder mit unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen, die eine maßgeschneiderte medikamentöse Behandlung erfordern können. Die Evidenz für die Rolle von Nitraten bei jedem CAS-Subtyp fehlt, und die Wirksamkeit kann von Patient zu Patient variieren. Um patientenspezifisch beurteilen zu können, ob Nitroglycerin (NTG) induzierbare Krämpfe verhindern kann, kann die vasospastische ACh-Dosis nach NTG-Verabreichung im Rahmen des Spasmus-Provokationstests erneut verabreicht werden. Die präventive Wirkung von NTG wird durch die Bewertung von Verbesserungen des Schweregrads der induzierten Symptome, ischämische EKG-Veränderungen und durch Neubewertung der Lokalisation und Art des Spasmus in der Angiographie beurteilt. Diese Technik kann daher verwendet werden, um die Nitratreagibilität auf Patientenebene zu beurteilen und gleichzeitig bestehende mikrovaskuläre Spasmen bei Patienten mit epikardialen Spasmen zu entlarven, die durch NTG verhindert werden. Die NTG-Rechallenge ermöglicht es daher, die zielgerichtete Therapie des CAS weiter zu steuern und neue Einblicke in den pathophysiologischen Mechanismus hinter vasospastischen Erkrankungen zu liefern.

Einleitung

Ein Koronararterienspasmus (CAS) kann bei einem großen Teil der Patienten mit rezidivierender Angina pectoris und nicht-obstruktiver koronarer Herzkrankheit (ANOCA) mittels Spasmationsprovokationstest mit Acetylcholin(ACh)1,2,3,4 diagnostiziert werden. Die kürzlich durchgeführte CorMicA-Studie zeigte, dass die Identifizierung und gleichzeitige maßgeschneiderte Behandlung von CAS die Lebensqualität der Patienten nachhaltig verbessert und die Belastung durch^Angina pectoris 5 reduziert. In der Regel wird CAS, sobald es diagnostiziert ist, als eine eigenständige Krankheit betrachtet und mit antivasospastischen Medikamenten wie Kalziumantagonisten und Nitraten behandelt¹. CAS kann jedoch in verschiedene Subtypen mit unterschiedlichen pathophysiologischen Mechanismen unterteilt werden, die eine maßgeschneiderte medikamentöse Behandlung erfordern^{können 6}. CAS kann auf epikardialer Ebene auftreten, entweder fokal oder diffus, in den epikardialen Koronararterien oder auf mikrovaskulärer Ebene. Erstere wird als vasospastische Angina pectoris (VSA) und letztere als mikrovaskuläre Angina pectoris (MVA) aufgrund von mikrovaskulären Krämpfen gemäß der CORONARY VAsomotor DISorders Study Group (COVADIS)^3,4 definiert. Darüber hinaus können Kombinationen von CAS-Endotypen koexistieren, die eine maßgeschneiderte Behandlung weiter erschweren können. Dies ist besonders wichtig, da das Auftreten eines mikrovaskulären Spasmus während der Spasmusprovokation maskiert werden kann, wenn gleichzeitig ein epikardialer Spasmus auftritt.

Infolgedessen kann die Behandlung dieser Patienten in der klinischen Praxis umständlich sein und eine auf Versuch und Irrtum basierende Behandlung mit verschiedenen antivasospastischen oder anti-anginaalen Medikamenten einleiten. Insbesondere Nitrate werden häufig als Erstlinientherapie in kurzwirksamer Form als Notfallmedikament bei akuten anginalen Attacken oder in der langwirksamen Form als Erhaltungstherapie eingeleitet. Die Evidenz für die Rolle von Nitraten bei jedem CAS-Subtyp fehlt, und die Wirksamkeit kann von Patient zu Patient variieren. Insbesondere bei mikrovaskulären oder diffusen distalen Epikardkrämpfen ist die Wirkung von NTG umstritten ^7,8. Darüber hinaus muss die therapeutische Wirksamkeit einer chronischen NTG-Behandlung gegen mögliche Nebenwirkungen wie starke Kopfschmerzen und eine Verschlechterung der körperlichen Leistungsfähigkeit abgewogen^{werden 9,10,11}.

Kürzlich haben Seitz et al. die klinische Nützlichkeit der ACh-Rechallenge-Technik nach NTG-Verabreichung als Zusatzverfahren zum Spasmus-Provokationstest nachgewiesen¹². Dies wird nach einem positiven Spasmus-Provokationstest durchgeführt, indem die vasospastische Dosis von ACh in ähnlicher Weise wie die vasospastische Dosis selbst 3 Minuten nach der NTG-Verabreichung neu verabreicht wird. Zu diesem Zweck werden die COVADIS-Kriterien überprüft, um die präventive Wirkung von NTG zu bewerten, z.B. Verbesserung der Symptome, ischämische EKG-Veränderungen und Neubeurteilung der Lokalisation und Art des Spasmus durch Angiographie ^3,4. Darüber hinaus kann die Vorbeugung von epikardialen Krämpfen während der Rechallenge die Koexistenz von mikrovaskulären Spasmen entlarven.

Der Zweck der erneuten Befragung nach NTG ist daher zweifach: (1) die präventive Wirkung von NTG auf das Wiederauftreten von Krämpfen auf Patientenebene zu bewerten, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern und die Behandlung unmittelbar nach der Diagnose, die während der Spasmusprovokation gestellt wird, anzupassen, und (2) die Koexistenz von mikrovaskulären Krämpfen bei Patienten mit epikardialem Koronararterienspasmus zu beurteilen^{10, 13}. Anmelden

Eine frühere Veröffentlichung von Ong et al. befasste sich ausführlich mit dem Spasmus-Provokationstest¹⁴. In unserem Institut verwenden wir eine Variante dieses Protokolls, bei der die ACh-Dosierungen in 60 s statt in 20 s verabreicht werden. Der Zweck dieser Arbeit ist es, die NTG-Rechallenge als Zusatzverfahren zum ACh-Spasm-Provokationstest zu beschreiben. Diese Technik kann mit jeder Art von Protokoll durchgeführt werden, wie Seitz et al. demonstrierten, da sich die Ergebnisse der NTG-Rechallenge zwischen den teilnehmenden Zentren, die unterschiedliche Protokolle verwendeten, nicht unterschieden.

Protokoll

Der intrakoronare ACh-Test wurde von der lokalen Ethikkommission des Akademischen Medizinischen Zentrums genehmigt, und das Protokoll folgt den Richtlinien der Amsterdamer UMC für die Humanforschung.

1. Herstellung der ACh-Stammlösung

1. Mischen Sie die 20 mg ACh mit den 2 ml Lösungsmittel, die mit der Packung (Materialtabelle) geliefert wurden.
2. Fügen Sie 1 ml der ACh-Lösung zu 499 ml 0,9%igem NaCl hinzu, um die Stammlösung herzustellen, die einer Dosis von 20 μg/ml entspricht.
3. Füllen Sie eine sterile Schale mit 50 ml der Stammlösung, die zur Herstellung der Spritzen unter sterilen Bedingungen verwendet wird.

2. Vorbereitung der ACh-haltigen Spritzen für die intrakoronare Injektion

1. Bereiten Sie fünf 10-ml-Spritzen unter sterilen Bedingungen für die intrakoronare Injektion gemäß dem Zusatzmaterial vor.
   HINWEIS: Es wird empfohlen, jede Spritze nach der Verabreichung nacheinander und nicht alle auf einmal zuzubereiten, um Verwechslungen bei der Verabreichung der Spritzen zu vermeiden

3. Diagnostische Koronarangiographie

1. Anästhesieren Sie die Punktionsstelle der rechten Arteria radialis (in der Regel 2 ml Lidocain) oder den Bereich der Punktionsstelle der rechten Oberschenkelarterie (normalerweise 15 ml Lidocain), wenn die Oberschenkelarterie der bevorzugte Katheterisierungsweg ist.
   HINWEIS: Durch das Einstechen der Haut mit der Nadel kann der Erfolg der Lokalanästhesie beurteilt werden.
2. Punktieren Sie die Arterie mit einer Kanüle mit der Seldinger-Drahttechnik und führen Sie dann einen Draht durch die Kanüle ein. Nachdem Sie die Kanüle entfernt haben, führen Sie eine Hülle (6F) über den Draht ein. Führen Sie eine Koronarangiographie unter sterilen Bedingungen durch.
3. Schieben Sie den Draht durch die Hülle in die aufsteigende Aorta und positionieren Sie anschließend den diagnostischen Katheter (6Fr) über der Aortenklappe. Ziehen Sie den Draht ab und befestigen Sie die Kontrastspritze am Katheter.
   HINWEIS: Das verwendete Kontrastmittel ist injizierbares Kontrastmittel mit Jodixanol.
4. Positionieren Sie die Spitze des diagnostischen Katheters für die linke Koronararterie in der linken Hauptkoronararterie. Bestätigen Sie die Position des Katheters durch Injektion von 2 ml des Kontrastmittels.
5. Schließen Sie das Vorhandensein einer obstruktiven koronaren Herzkrankheit durch eine dauerwellige Koronarangiographie aus. Injizieren Sie ~5-10 ml des Kontrastmittels, um die Koronararterien in verschiedenen Ansichten zu visualisieren.
   HINWEIS: Meistens bieten die folgenden Projektionen den besten Überblick: LAO 40° und RAO 35° für die rechte Koronararterie und LAO 45°/CRAN 25°, RAO 30°/CRAN 30° und RAO 20°/ CAUD 30° für die linke Koronararterie.

4. Vorbereitungen für die Doppler-Flow-Bewertung

HINWEIS: Hier wurde ComboWire als Doppler-Führungsdraht mit dem ComboMap-System (Table of Materials) verwendet

1. Schließen Sie den Doppler-Führungsdraht an das System an und stellen Sie den Druck auf die Konsole und den Aortendruck auf das hämodynamische System auf Null.
2. Schieben Sie den Doppler-Führungsdraht durch den Führungskatheter in das Ostium der Koronararterie, wobei der Drucksensor des Doppler-Führungsdrahtes direkt distal von der Spitze des Führungskatheters platziert wird. Drücken Sie die Normalisierungstaste (Norm) auf dem System, um die beiden Drücke auszugleichen.
3. Nach der Normalisierung wird der Draht über den Mikrokatheter wieder in die proximale oder mittlere LAD eingeführt und ein stabiles Flusssignal erhalten.
   ANMERKUNG: Der Doppler-Führungsdraht kann alternativ weiter distal in die LAD oder in die CX eingeführt werden, wenn die Erfassung eines adäquaten Signals in der proximalen LAD nicht möglich ist, wie z. B. bei gewundener Anatomie oder wenn anderweitig eine andere Position erforderlich ist, z. B. proximal von einer Myokardbrücke.
4. Dokumentieren Sie die Position des Drahtes mittels Durchleuchtung.
5. Beginnen Sie mit dem ACh-Test wie in Abschnitt 5 beschrieben, nachdem Sie eine relevante Epikardstenose (≥50 %) durch visuelle Beurteilung ausgeschlossen haben.

5. Intrakoronare Verabreichung von ACh

1. Die erste Spritze mit 2 μg Acetylcholin, wie im Zusatzmaterial beschrieben, durch die Führung in die Ökobilanz verabreichen. Injizieren Sie dies in 60 Sekunden mit kontinuierlicher Überwachung des EKGs, der durchschnittlichen Spitzengeschwindigkeit (APV) und der Symptome des Patienten (z. B. Angina pectoris und/oder Dyspnoe).
   1. Spülen Sie den ACh, der in der Führung verbleibt, mit einer ähnlichen Injektionsgeschwindigkeit wie bei der Injektion selbst mit Kontrastmittel unter Verwendung der Kontrastspritze in die linke Koronararterie.
   2. Führen Sie eine Koronarangiographie der linken Koronararterie durch, indem Sie 10 ml des Kontrastmittels in den Katheter in der gleichen Projektion wie bei der Koronarangiographie zu Studienbeginn injizieren. Setzen Sie ein Lesezeichen und drucken Sie ein 12-Kanal-EKG nach jeder ACh-Dosis oder wenn Symptome und/oder EKG-Veränderungen auftreten.
   3. Wenn die diagnostischen Kriterien nicht erfüllt sind, ist die zweite Spritze mit 20 μg Acetylcholin wie im Zusatzmaterial beschrieben mit der gleichen Technik wie in den Schritten 5.1.1 bis 5.1.3 beschrieben fortzusetzen. Machen Sie zwischen jeder Dosis eine Pause von 3 Minuten.
   4. Wenn die diagnostischen Kriterien nach der zweiten Dosis nicht erfüllt sind, ist die Verabreichung der dritten Spritze mit 100 μg Acetylcholin wie im Zusatzmaterial beschrieben mit der gleichen Technik wie in den Schritten 5.1.1 bis 5.1.3 beschrieben fortzusetzen. Machen Sie zwischen jeder Dosis eine Pause von 3 Minuten.
      HINWEIS: Bei Dosis 3 berichten die meisten Patienten über einige Symptome, ischämische EKG-Veränderungen können auftreten und es kann zu einer Verringerung des Epikardialdurchmessers kommen. In einigen Fällen muss die Geschwindigkeit der manuellen Injektion verlangsamt werden. Zum Beispiel kann bei den Dosen 3 und 4 eine Bradykardie auftreten, und die Geschwindigkeit der Injektion muss verlangsamt werden. Auch eine verlängerte Injektion über 1-3 min kann möglich sein.
   5. Wenn die diagnostischen Kriterien nach der dritten Dosis nicht erfüllt sind, ist die Verabreichung der vierten Spritze mit 100 μg Acetylcholin wie im Zusatzmaterial beschrieben mit der gleichen Technik wie in den Schritten 5.1.1 bis 5.1.3 beschrieben fortzusetzen. Machen Sie zwischen jeder Dosis eine Pause von 3 Minuten.
      HINWEIS: Bei Dosis 4 berichten die meisten Patienten über einige Symptome, ischämische EKG-Veränderungen können auftreten und es kann zu einer Verringerung des epikardialen Durchmessers kommen. In einigen Fällen muss die Geschwindigkeit der manuellen Injektion verlangsamt werden. Zum Beispiel kann bei den Dosen 3 und 4 eine Bradykardie auftreten, und die Geschwindigkeit der Injektion muss verlangsamt werden. Auch eine verlängerte Injektion über 1-3 min kann möglich sein.
2. Wenn die diagnostischen Kriterien nach COVADIS nach Schritt 5.1.6 in der Ökobilanz nicht erfüllt sind, fahren Sie mit RCA als Zielgefäß fort. Injizieren Sie 80 μg ACH (10 ml, Spritze #RCA) in 60 s in die rechte Koronararterie und überwachen Sie dabei kontinuierlich das EKG und die Symptome des Patienten.
   HINWEIS: Die klinische Praxis bei der Untersuchung der RCA kann von Zentrum zu Zentrum variieren, da die routinemäßige Untersuchung der RCA gemäß den JCS-Richtlinien befürwortet wird, da ein epikardialer koronarer Vasospasmus mit mehreren Gefäßen mit einer schlechteren Prognose verbunden ist ^2,15. Im Gegensatz dazu testen Vasospasmus-Provokationsprotokolle von europäischen und US-amerikanischen Zentren den RCA¹⁶ nicht routinemäßig. Acetylcholin kann Bradykardie induzieren und kann durch Verringerung der Injektionsgeschwindigkeit behoben werden, um eine anhaltende Bradykardie und/oder Asystolie zu verhindern.
   1. Das verbleibende ACh in der Führung wird mit einer ähnlichen Injektionsgeschwindigkeit wie bei der Injektion selbst mit Kontrastmittel mit der Kontrastspritze in die linke Koronararterie gespült. Führen Sie eine Koronarangiographie der RCA durch (führen Sie die Angiographie in der gleichen Projektion wie die Baseline-Angiographie durch).
   2. Injizieren Sie 200 μg intrakoronares NTG in jedes Zielgefäß nach dem Test oder wenn schwere Symptome (z. B. Angina pectoris und/oder Dyspnoe)), ischämische EKG-Veränderungen oder epikardiale Krämpfe auftreten. Überwachen Sie kontinuierlich die APV und die Symptome des Patienten, um die Wirkung von NTG zu überwachen.
   3. Führen Sie eine Koronarangiographie des Zielgefäßes nach 1 Minute durch oder wenn die APV zum Ausgangswert zurückgekehrt ist und keine Symptome vorhanden sind, die eine Umkehrung des Spasmus dokumentieren

6. Erneute Herausforderung

1. Im Falle einer positiven Diagnose warten Sie 3 Minuten nach der NTG-Verabreichung, bis der Patient symptomfrei ist, die EKG-Veränderungen abgeklungen sind und die APV-Werte wieder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind, bevor Sie mit der erneuten Provokation beginnen.
2. Injizieren Sie 10 ml der Spritze mit der Acetylcholindosis, die zuvor einen Vasospasmus ausgelöst hat, wie im Zusatzmaterial beschrieben. Injizieren Sie dies in 60 Sekunden mit kontinuierlicher Überwachung des EKGs, der APV und der Symptome des Patienten (z. B. Angina pectoris und/oder Dyspnoe).
3. Das verbleibende ACh in der Führung wird mit einer ähnlichen Injektionsgeschwindigkeit wie bei der Injektion selbst mit Kontrastmittel mit der Kontrastspritze in die linke Koronararterie gespült. Stellen Sie das Zielgefäß in der gleichen Projektion wie in der Baseline-Angiographie nach der Injektion der 10 ml ab.
4. Führen Sie eine Koronarangiographie der linken Koronararterie durch, indem Sie 10 ml Kontrastmittel in den Katheter injizieren, und zwar in der gleichen Projektion wie bei der Koronarangiographie zu Studienbeginn. Setzen Sie ein Lesezeichen und drucken Sie ein 12-Kanal-EKG nach jeder ACh-Dosis oder wenn Symptome und/oder EKG-Veränderungen auftreten.
5. Injizieren Sie 200 μg intrakoronares NTG in jedes Zielgefäß nach dem Test oder wenn schwere Symptome (d. h. Angina pectoris und/oder Dyspnoe), ischämische EKG-Verschiebungen oder epikardiale Krämpfe auftreten.
6. Führen Sie eine Koronarangiographie des Zielgefäßes nach 1 Minute durch oder wenn die APV zum Ausgangswert zurückgekehrt ist und keine Symptome vorhanden sind, die eine Umkehrung des Spasmus dokumentieren

Ergebnisse

Die Interpretation des ACh-Tests und die Rechallenge basieren auf Kriterien, die von der COVADIS-Studiengruppe⁴ definiert wurden. Eine positive Diagnose für CAS ist definiert als (i) Reproduktion der zuvor berichteten Symptome wie Brustschmerzen, Kurzatmigkeit oder andere Symptome und (ii) die Induktion ischämischer EKG-Veränderungen (ST-Streckenhebung oder -depression oder U-Wellen) als Reaktion auf ACh. (Abbildung 2). Es ist daher wichtig, während des gesamten T...

Diskussion

Es hat sich gezeigt, dass die ACh nach NTG-Rechallenge in zweierlei Hinsicht nützlich ist: (1) um die Koexistenz von mikrovaskulären Spasmen bei Patienten mit epikardialen Spasmen zu entlarven und (2) um die präventive Wirksamkeit von NTG auf Patientenebene zu bewerten, um die medizinische Therapie zu steuern¹². Unabhängig vom Ergebnis des Spasmus-Provokationstests wird intrakoronares NTG immer routinemäßig nach dem Test oder beim Auftreten schwerer Symptome, ischämischer EKG-Veränderungen...

Materialien

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cannula (various manufacturers)	BBraun	4206096
ComboMap system	Volcano-Philips	Model No. 6800 (Powers Up)
ComboWire XT Guide Wire	Volcano-Philips	9515	Doppler guidewire
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-661	H749343566610/ MODEL-6F MACH 1 JL3.5
Diagnostic catheter	Boston scientific	34356-686	H749343566860/MODEL - 6F MACH 1 JR4
FINECROSS MG Coronary Micro-Guide Catheter	Terumo	NC-F863A
Intracoronary NTG	hameln pharma gmbh	RVG 119982
Lidocaine HCL	Fresenius Kabi	RVG 51673
Miochol-E Acetylcholine chloride	Bausch & Lomb	NDC 240208-539-20
Sheath Radialis	Teleflex	AA15611S
Syringe- 10 mL	BBraun	4606108V
Visipaque	GE Healthcare	RVG 17665	Iodixanol injectable contrast medium