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  • Resumen
  • Introducción
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  • Discusión
  • Divulgaciones
  • Agradecimientos
  • Materiales
  • Referencias
  • Reimpresiones y Permisos

Resumen

Este estudio proporciona nuevos conocimientos sobre las interacciones entre la hipoxia, la ferroptosis y la infiltración inmunitaria en la patogénesis de la esclerosis múltiple (EM) a través del análisis bioinformático. Mediante el empleo del análisis de red de coexpresión génica ponderada (WGCNA) y el análisis de interacción proteína-proteína (PPI), identificamos tres genes centrales fundamentales (ITGB1, ITGB8 y VIM).

Resumen

La esclerosis múltiple (EM) es un trastorno inflamatorio crónico caracterizado por la desmielinización, con una remielinización fallida que conduce a la pérdida progresiva de axones en etapas crónicas. Las células precursoras de oligodendrocitos (OPC) son fundamentales para la remielinización. Estudios recientes sugieren que tanto la hipoxia como la ferroptosis juegan un papel crucial en la diferenciación disfuncional de las OPC. Esta investigación busca identificar genes clave relacionados con la hipoxia y la ferroptosis y las características de infiltración inmune en OPC derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) de pacientes con EM y construir un modelo de diagnóstico centrado en estos genes fundamentales.

Analizamos los datos de expresión génica de los conjuntos de datos de GSE196575 y GSE147315 y comparamos a los pacientes con EM con individuos sanos. Mediante el análisis de redes de coexpresión génica ponderada (WGCNA), identificamos los genes del módulo primario y los genes esenciales asociados con la hipoxia, la ferroptosis y la EM. La puntuación Z de ferroptosis y la puntuación Z de hipoxia calculadas mediante el análisis de variación del conjunto de genes (GSVA) fueron mayores en las OPC derivadas de iPSC de los pacientes con EM que en las del grupo control. Los genes implicados están predominantemente vinculados a la vía PI3K/Akt/mTOR, identificada a través de los análisis de enriquecimiento de la vía Gene Ontology (GO) y Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG).

Una red de interacción proteína-proteína (PPI) de genes cruciales reveló 10 genes de eje central (COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL y SPARC). La expresión robusta de ITGB1, ITGB8 y VIM se validó en el conjunto de datos GSE151306, lo que respalda su papel como genes centrales clave. Además, se estableció una red de interacción entre los factores de transcripción (TF) y los genes hub a través de las Relaciones Reguladoras Transcripcionales Desentrañadas por Texto Basado en Oraciones (TRRUST), que identificó cinco TF clave. Los resultados de este estudio podrían ayudar a dilucidar nuevos biomarcadores u dianas terapéuticas para la EM.

Introducción

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica caracterizada por la desmielinización, que afecta a aproximadamente 2,5 millones de personas en todo el mundo. La mayoría de las personas diagnosticadas con EM presentan un curso de enfermedad remitente-recurrente (RR). Durante la fase recurrente, la inflamación aguda conduce a la pérdida inevitable de mielina y axones. Por el contrario, durante la remisión, las lesiones de desmielinización pueden repararse mediante remielinización, proporcionando soporte trófico a los axones y evitando la pérdida progresiva de los axones1. El fallo de la remielinización se produce en las fases crónicas de la EM y conduce a una degeneración axonal progresiva2.

El proceso de remielinización está críticamente correlacionado con las células precursoras de oligodendrocitos (OPC), lo que implica la proliferación y migración de OPC para diferenciarse en oligodendrocitos maduros (OL), que son las células formadoras de mielina en el sistema nervioso central (SNC)3. En las etapas iniciales de la enfermedad, el número de nuevas OL generadas por las OPC alrededor de las lesiones desmielinizadas está relativamente preservado y puede promover con éxito la remielinización4. Sin embargo, durante los estadios avanzados de la EM, la migración inadecuada y la diferenciación de las OPC conducen a una reducción de las nuevas OL y a una alteración de la remielinización5, lo que conduce a la degeneración del nervio y a la acumulación de discapacidad.

Se han propuesto dos hipótesis para explicar la neurodegeneración en la EM. La hipótesis extrínseca sugiere que la respuesta inmune iniciada por las células T activadas causa desmielinización, así como neurodegeneración6. El modelo intrínseco, sin embargo, sugiere que las anomalías intrínsecas en las OPC7, OL8 y otras células del SNC pueden contribuir a la neurodegeneración. Anteriormente, se consideraba que el modelo intrínseco solo era aplicable en las etapas más avanzadas de la EM, como la EM primaria o secundaria progresiva (EMPP y EMSP). Sin embargo, recientemente se ha observado neurodegeneración independiente de la inflamación o recaída en la EMRR 9,10, lo que sugiere que las anomalías celulares intrínsecas pueden estar involucradas en todas las etapas de la enfermedad, incluida la EMRR.

Además, la ferroptosis, una vía distintiva de muerte celular relacionada con las alteraciones metabólicas de los lípidos mediadas por el hierro, desempeña un papel fundamental en la neurodegeneración. Esta vía implica un desequilibrio de los estados redox intracelulares impulsados por el exceso de hierro, lo que conduce a la acumulación de peróxido lipídico y a la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que en última instancia resulta en la muerte celular oxidativa11. Las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington a menudo se originan por el daño oxidativo de las células neuronales, que con frecuencia se desencadena por concentraciones inusualmente altas de hierro dentro de las lesiones. En la EM, el aumento de la vulnerabilidad al daño oxidativo, combinado con la disfunción mitocondrial debido al alto contenido de lípidos y al consumo de oxígeno de las células del SNC, promueve la peroxidación lipídica, un factor crítico en la ferroptosis. Los OL son sensibles a la peroxidación lipídica, una característica esencial de la ferroptosis12. El depósito de hierro cerca de las lesiones inflamatorias espinales13 y la vulnerabilidad de los OL a la peroxidación lipídica14 y a los radicales libres15 ponen de manifiesto la susceptibilidad de la EM a la ferroptosis.

La hipoxia es otro factor crítico en la patogénesis de la EM que contribuye a la pérdida de oligodendrocitos. La evidencia de daño similar a la hipoxia y la generación de ROS y óxido de nitrógeno (NO) en las lesiones agudas de EM indica que tales factores estresantes pueden precipitar la disfunción mitocondrial y los posteriores déficits energéticos16. Este estrés metabólico no solo afecta a los OL, sino que también perjudica a los axones vecinos a través de la interrupción de la transferencia de energía17, ya que los canales mielínicos transmiten energía entre la vaina de mielina y los espacios periaxonales.

Las OPC y las OL humanas primarias del SNC son extremadamente difíciles de acceder en los pacientes con EM. Por lo tanto, las OPC y OL humanas derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) se han convertido en herramientas prometedoras para estudiar los trastornos intrínsecos de la EM. A la luz de los roles cruciales de la ferroptosis y la hipoxia en la patogénesis de la EM y su impacto en el linaje de oligodendrocitos, este estudio empleó el análisis de redes de coexpresión génica ponderada (WGCNA) para extraer información del módulo18 y dilucidar los patrones de expresión génica asociados con estos fenómenos en la EM. Al analizar los coeficientes de correlación entre genes, podemos identificar redes o módulos de coexpresión iguales o similares, lo que arroja luz sobre nuevos biomarcadores o posibles dianas terapéuticas para la EM. Además, al centrarse en los factores de transcripción (TF) que regulan los genes críticos, este estudio proporciona una base para una mayor exploración de los mecanismos y las posibles estrategias de intervención para la EM.

Protocolo

1. Descarga y preprocesamiento de datos

  1. Descargue los conjuntos de datos GSE196575 y GSE147315 del Gene Expression Omnibus (GEO).
  2. Combine los dos conjuntos de datos y elimine los efectos de lote, utilizando una plataforma de análisis en línea (consulte la tabla de materiales).
    1. Elija el módulo Expresión | módulo de combinación de datos. Cargue los dos archivos de matriz de expresión como archivos de entrada y haga clic en Ejecutar para generar automáticamente la matriz combinada.
    2. Cree un archivo de anotación de muestra como una hoja de cálculo.
    3. Elija el módulo Expresión | Eliminar el módulo de efecto por lotes. Ingrese el archivo de anotación y la matriz combinada y haga clic en Ejecutar para crear la matriz combinada con el efecto de lote eliminado (matriz combinada 2).
  3. Normalice los datos de expresión mediante las características de combinación de conjuntos de datos, efecto por lotes y normalización disponibles en una plataforma de análisis en línea. Elija módulo de expresión y módulo de normalización. Entrada de la matriz combinada 2 creada en el paso 1.2.3. Haga clic en el botón Ejecutar . (ver la Tabla de Materiales).
  4. Genere el archivo de matriz de expresión después de ejecutar todo el proceso descrito anteriormente. Extraiga la información de agrupación de acuerdo con la intervención proporcionada en el sitio web de GEO. Introduzca la información anterior en un documento con formato ".txt" para crear el archivo de información de agrupación para el conjunto de datos combinado.

2. Análisis de genes expresados diferenciales

  1. Realice un análisis de expresión génica diferencial utilizando el paquete limma en R. Ingrese el archivo de matriz de expresión y el archivo de información de agrupación. Establezca los criterios de filtrado en |logFC| = 1 y p < 0,05 para identificar genes expresados diferencialmente (DEG) relacionados con la esclerosis múltiple.

3. Análisis de enriquecimiento funcional (GO y KEGG)

  1. Realizar análisis de enriquecimiento funcional para los DEG a través de los módulos GO y KEGG en plataformas en línea.
    1. El conjunto del organismo modelo se estableció en Homo sapiens, con la versión Ensemble_109 como archivo genético de fondo y genes como tipo de datos.
    2. Evite los términos amplios de GO; refinar el análisis con ToppFun. Aplique filtros para limitar los términos a 500 y 1.000 genes asociados.
      NOTA: Los resultados del filtro de 500 genes se presentan en el manuscrito principal. Los resultados completos de GO están disponibles en la Figura Suplementaria S2. La plataforma KEGG en línea se muestra en la Figura Complementaria S3.

4. Análisis de variación del conjunto de genes para ferroptosis e hipoxia (GSVA)

  1. Recuperar un total de 538 genes relacionados con la ferroptosis de FerrDb y 200 genes relacionados con la hipoxia de MsigDB.
  2. Cree archivos en formato GMT para ambos conjuntos de genes.
  3. Utilice el módulo GSVA para calcular la puntuación Z de ferroptosis y la puntuación Z de hipoxia para cada muestra del conjunto de datos combinado, y utilice el archivo de matriz de expresión, el archivo de información de agrupación y los archivos GMT como entradas.
  4. Compare las puntuaciones Z de diferentes grupos (Figura complementaria S4).

5. Análisis de red de coexpresión génica ponderada (WGCNA)

  1. Extraiga la puntuación Z de ferroptosis e hipoxia de cada muestra calculada en el paso 4.4. Utilice las puntuaciones Z anteriores de ferroptosis e hipoxia como archivos de rasgos junto con los archivos de la matriz de expresión para identificar módulos genéticos clave relacionados con la ferroptosis y la hipoxia.
  2. Utilice el módulo WGCNA y establezca R2 = 0,9 y el umbral suave β = 18 para construir una red de coexpresión génica ponderada. Concéntrese en los módulos significativamente asociados tanto con la ferroptosis como con la hipoxia (Figura complementaria S4).

6. Identificación de genes diferencialmente expresados relacionados con ferroptosis e hipoxia en pacientes con EM

  1. Intersección de los DEG relacionados con la enfermedad con módulos genéticos relacionados con la ferroptosis y la hipoxia a través de una herramienta de diagrama de Venn en una plataforma de análisis en línea (Figura suplementaria S3). Identificar los genes asociados tanto con la ferroptosis como con la hipoxia en la EM.

7. Análisis de redes de interacción proteína-proteína (PPI)

  1. Introduzca los genes intersectados en el módulo de proteínas múltiples de la base de datos STRING.
  2. Establezca el organismo en Homo sapiens y haga clic en Buscar.
  3. Utilice la opción CONTINUAR en el centro de la página web para generar la red PPI.
  4. Exporte la información de la red de interacción en formato TSV e impórtela en el software de análisis de redes bioinformáticas (Figura complementaria S5).
  5. Utilice el complemento Cytohubba para identificar los 10 genes principales del centro sobre la base del algoritmo MCC.

8. Validación con el conjunto de datos GSE151306

  1. Descargue el conjunto de datos GSE151306 de GEO.
  2. Use el paquete limma en el software R studio (los códigos de lenguaje R se proporcionan en GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS) para validar la expresión de los genes hub en diferentes grupos e introduzca el archivo de matriz de expresión, el archivo de agrupación del conjunto de validación y la lista de genes hub.

9. Trazado de la curva ROC para los genes hub

  1. Utilice el paquete pROC en R para trazar curvas ROC para los genes hub expresados diferencialmente.
  2. Valide el valor de diagnóstico de estos genes hub en el conjunto de datos de validación (los códigos de lenguaje R se proporcionan en GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. Predicción de redes reguladoras de genes de factor de transcripción-hub

  1. Acceda a la base de datos de TRRUST v2 en https://www.grnpedia.org/trrust/.
  2. Utilice el módulo Buscar reguladores clave para consultar genes para identificar los factores de transcripción que regulan los 10 genes centrales.
    1. Conjunto Humano para la especie. Introduzca los factores de transcripción y los genes hub en el módulo de proteínas múltiples de STRING, configure el Homo sapiens para los organismos y haga clic en CONTINUAR para generar una red reguladora.

Resultados

El conjunto de datos combinado, que consta de cuatro individuos sanos como controles y nueve personas con EM (PwMS), se analizó y luego se validó en otro conjunto de datos de cuatro PwMS y cuatro controles sanos. El protocolo de análisis se muestra en la Figura 1, y la información detallada de todas las muestras se enumera en la Tabla Complementaria S1. A través del análisis, se identificaron 706 genes expresados difer...

Discusión

Dado su papel fundamental en el proceso de remielinización, se ha determinado desde hace mucho tiempo que la migración, la diferenciación y la muerte de las OPC son factores cruciales en la patogénesis de la EM y en las dianas terapéuticas de la EM. Se ha observado una degeneración nerviosa progresiva independiente de la inflamación en los tres tipos de EM19, y se ha observado una pérdida pronunciada de oligodendrocitos en el centro de las lesiones desmiel...

Divulgaciones

Los autores no tienen intereses contrapuestos que declarar que sean relevantes para el contenido de este artículo.

Agradecimientos

Este estudio fue apoyado y financiado por el Fondo Nacional de Investigación Clínica de Hospitales de Alto Nivel (2022-PUMCH-B-103). Los autores desean agradecer a la Dra. Shuang Song, del Departamento de Bioestadística de la Escuela de Salud Pública T. H. Chan de la Universidad de Harvard, por sus valiosos consejos y orientación en la etapa de revisión de este artículo.

Materiales

NameCompanyCatalog NumberComments
BioInfoTools/online analysis website http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/bioinformatics network analysis software
GSE196575,GSE147315 and GSE151306/RNA-seq from GEO dataset
OmicshareGENE DENOVOonline analysis tools https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio, IncR integrated development environment software

Referencias

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