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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Questo studio fornisce nuove informazioni sulle interazioni tra ipossia, ferroptosi e infiltrazione immunitaria nella patogenesi della sclerosi multipla (SM) tramite analisi bioinformatiche. Utilizzando l'analisi della rete di coespressione genica ponderata (WGCNA) e l'analisi dell'interazione proteina-proteina (PPI), abbiamo identificato tre geni hub cardine (ITGB1, ITGB8 e VIM).

Abstract

La sclerosi multipla (SM) è una malattia infiammatoria cronica caratterizzata da demielinizzazione, con rimielinizzazione fallita che porta a una progressiva perdita di assoni negli stadi cronici. Le cellule precursori degli oligodendrociti (OPC) sono fondamentali per la rimielinizzazione. Studi recenti suggeriscono che sia l'ipossia che la ferroptosi svolgono un ruolo cruciale nella differenziazione disfunzionale delle OPC. Questa ricerca cerca di identificare geni chiave legati all'ipossia e alla ferroptosi e alle caratteristiche di infiltrazione immunitaria nelle OPC derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) di pazienti con SM e di costruire un modello diagnostico centrato su questi geni cardine.

Abbiamo analizzato i dati di espressione genica dai set di dati GSE196575 e GSE147315 e confrontato i pazienti con SM con individui sani. Utilizzando l'analisi della rete di coespressione genica ponderata (WGCNA), abbiamo individuato i geni del modulo primario e i geni essenziali associati all'ipossia, alla ferroptosi e alla SM. Il punteggio Z della ferroptosi e il punteggio Z dell'ipossia calcolati tramite l'analisi della variazione del set genico (GSVA) erano maggiori nelle OPC derivate da iPSC dei pazienti con SM rispetto a quelle del gruppo di controllo. I geni implicati sono prevalentemente legati alla via PI3K/Akt/mTOR, come identificato attraverso le analisi di arricchimento della via dell'Ontologia Genica (GO) e dell'Enciclopedia dei Geni e dei Genomi di Kyoto (KEGG).

Una rete di interazione proteina-proteina (PPI) di geni cruciali ha rivelato 10 geni hub centrali (COL4A1, COL4A2, ITGB5, ITGB1, ITGB8, ITGAV, VIM, FLNA, VCL e SPARC). La robusta espressione di ITGB1, ITGB8 e VIM è stata convalidata nel set di dati GSE151306, supportando il loro ruolo di geni hub chiave. Inoltre, è stata stabilita una rete di interazione tra i fattori di trascrizione (TF) e i geni hub tramite TRRUST (Transcriptional Regulatory Relationships Unraveled by Sentence-based Text), che ha identificato cinque TF chiave. I risultati di questo studio potrebbero aiutare a chiarire nuovi biomarcatori o bersagli terapeutici per la SM.

Introduzione

La sclerosi multipla (SM) è una condizione infiammatoria cronica caratterizzata da demielinizzazione, che colpisce circa 2,5 milioni di individui in tutto il mondo. La maggior parte delle persone con diagnosi di SM presenta un decorso della malattia recidivante-remittente (RR). Durante la fase recidivante, l'infiammazione acuta porta all'inevitabile perdita di mielina e assoni. Al contrario, durante la remissione, le lesioni da demielinizzazione possono essere riparate mediante rimielinizzazione, fornendo supporto trofico agli assoni e prevenendo la progressiva perdita degli assoni1. Il fallimento della rimielinizzazione si verifica negli stadi cronici della SM e porta a una progressiva degenerazione assonale2.

Il processo di rimielinizzazione è correlato in modo critico con le cellule precursori degli oligodendrociti (OPC), che coinvolge la proliferazione e la migrazione delle OPC per differenziarsi in oligodendrociti maturi (OL), che sono le cellule che formano la mielina nel sistema nervoso centrale (SNC)3. Nelle fasi iniziali della malattia, il numero di nuove OL generate dalle OPC intorno alle lesioni demieliniche è relativamente conservato e può promuovere con successo la rimielinizzazione4. Tuttavia, durante gli stadi avanzati della SM, l'inadeguata migrazione e differenziazione delle OPC porta a una riduzione dei nuovi OL e a una ridotta rimielinizzazione5, portando così alla degenerazione nervosa e all'accumulo di disabilità.

Sono state proposte due ipotesi per spiegare la neurodegenerazione nella SM. L'ipotesi estrinseca suggerisce che la risposta immunitaria avviata dalle cellule T attivate causi demielinizzazione e neurodegenerazione6. Il modello intrinseco, tuttavia, suggerisce che le anomalie intrinseche nelle OPC7, nelle OL8 e in altre cellule del SNC possono contribuire alla neurodegenerazione. In precedenza, il modello intrinseco era considerato applicabile solo negli stadi più avanzati della SM, come la SM primaria o secondariamente progressiva (PPMS e SPMS). Ciononostante, la neurodegenerazione indipendente dall'infiammazione o dalla recidiva è stata recentemente osservata nella SMRR 9,10, suggerendo che anomalie cellulari intrinseche possono essere coinvolte in tutti gli stadi della malattia, inclusa la SMRR.

Inoltre, la ferroptosi, una caratteristica via di morte cellulare legata a disturbi metabolici lipidici mediati dal ferro, svolge un ruolo fondamentale nella neurodegenerazione. Questa via comporta uno squilibrio degli stati redox intracellulari guidati dall'eccesso di ferro, che porta all'accumulo di perossido lipidico e alla produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS), con conseguente morte cellulare ossidativa11. Le malattie neurodegenerative come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson e la malattia di Huntington spesso hanno origine dal danno ossidativo alle cellule neuronali, che è spesso innescato da concentrazioni insolitamente elevate di ferro all'interno delle lesioni. Nella SM, l'aumento della vulnerabilità al danno ossidativo, combinato con la disfunzione mitocondriale dovuta all'alto contenuto lipidico e al consumo di ossigeno delle cellule del SNC, promuove la perossidazione lipidica, un fattore critico nella ferroptosi. Gli OL sono sensibili alla perossidazione lipidica, una caratteristica essenziale della ferroptosi12. La deposizione di ferro in prossimità delle lesioni infiammatorie spinali13 e la vulnerabilità degli OL alla perossidazione lipidica14 e ai radicali liberi15 evidenziano la suscettibilità della SM alla ferroptosi.

L'ipossia è un altro fattore critico nella patogenesi della SM che contribuisce alla perdita di oligodendrociti. L'evidenza di un danno ipossia-simile e la generazione di ROS e ossido di azoto (NO) nelle lesioni acute della SM indicano che tali fattori di stress possono precipitare la disfunzione mitocondriale e i conseguenti deficit energetici16. Questo stress metabolico non solo colpisce gli OL, ma compromette anche gli assoni vicini attraverso l'interruzione del trasferimento di energia17, poiché i canali mielinici trasmettono energia tra la guaina mielinica e gli spazi periassonali.

Gli OPC e gli OL primari umani del SNC sono estremamente difficili da accedere nei pazienti con SM. Pertanto, le OPC e le OL umane derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) sono emerse come strumenti promettenti per lo studio dei disturbi intrinseci della SM. Alla luce dei ruoli cruciali della ferroptosi e dell'ipossia nella patogenesi della SM e del loro impatto sulla linea degli oligodendrociti, questo studio ha impiegato l'analisi della rete di coespressione genica ponderata (WGCNA) per estrarre le informazioni del modulo18 e per chiarire i modelli di espressione genica associati a questi fenomeni nella SM. Attraverso lo screening dei coefficienti di correlazione tra geni, siamo in grado di identificare reti o moduli di coespressione uguali o simili, facendo luce su nuovi biomarcatori o potenziali bersagli terapeutici per la SM. Inoltre, concentrandosi sui fattori di trascrizione (TF) che regolano i geni critici, questo studio fornisce una base per un'ulteriore esplorazione dei meccanismi e delle potenziali strategie di intervento per la SM.

Protocollo

1. Download e pre-elaborazione dei dati

  1. Scarica i set di dati GSE196575 e GSE147315 dal Gene Expression Omnibus (GEO).
  2. Unisci i due set di dati e rimuovi gli effetti batch, utilizzando una piattaforma di analisi online (vedi Tabella dei materiali).
    1. Scegliere il modulo Espressione | modulo unione dati. Caricare i due file della matrice di espressione come file di input e fare clic su Esegui per generare automaticamente la matrice unita.
    2. Crea un file di annotazione di esempio come foglio di calcolo.
    3. Scegliere il modulo Espressione | Rimuovi il modulo effetto batch. Inserire il file di annotazione e la matrice unita e fare clic su Esegui per creare la matrice unita con l'effetto batch rimosso (matrice unita 2).
  3. Normalizza i dati delle espressioni utilizzando le funzioni di unione dei set di dati, effetto batch e Normalizza disponibili su una piattaforma di analisi online. Scegliere il modulo espressione e il modulo normalizza. Matrice unita di input 2 creata nel passaggio 1.2.3. Fare clic sul pulsante Esegui . (vedi la Tabella dei Materiali).
  4. Genera il file della matrice di espressioni dopo aver eseguito l'intero processo descritto in precedenza. Estrarre le informazioni di raggruppamento in base all'intervento fornito sul sito web di GEO. Immettere le informazioni di cui sopra in un documento in formato ".txt" per creare il file di informazioni di raggruppamento per il set di dati unito.

2. Analisi genica differenziale espressa

  1. Eseguire l'analisi dell'espressione genica differenziale utilizzando il pacchetto limma in R. Inserire il file della matrice di espressione e il file delle informazioni di raggruppamento. Imposta i criteri di filtraggio su |logFC| = 1 e p < 0,05 per identificare i geni differenzialmente espressi (DEG) correlati alla sclerosi multipla.

3. Analisi dell'arricchimento funzionale (GO e KEGG)

  1. Conduci analisi di arricchimento funzionale per i DEG tramite i moduli GO e KEGG su piattaforme online.
    1. L'organismo modello è stato impostato su Homo sapiens, con la versione Ensemble_109 come file genetico di base e i geni come tipo di dati.
    2. Evita termini generici di GO; affinare l'analisi utilizzando ToppFun. Applica filtri per limitare i termini a 500 e 1.000 geni associati.
      NOTA: I risultati del filtro a 500 geni sono presentati nel manoscritto principale. I risultati completi del GO sono disponibili nella Figura S2 supplementare. La piattaforma online KEGG è illustrata nella Figura supplementare S3.

4. Analisi delle variazioni del set genico per ferroptosi e ipossia (GSVA)

  1. Recuperare un totale di 538 geni correlati alla ferroptosi da FerrDb e 200 geni correlati all'ipossia da MsigDB.
  2. Crea file in formato GMT per entrambi i set di geni.
  3. Utilizzare il modulo GSVA per calcolare il punteggio Z della ferroptosi e il punteggio Z dell'ipossia per ciascun campione nel set di dati unito e utilizzare il file della matrice di espressione, il file di informazioni di raggruppamento e i file GMT come input.
  4. Confrontare i punteggi Z di diversi gruppi (Figura supplementare S4).

5. Analisi della rete di co-espressione genica ponderata (WGCNA)

  1. Estrarre il punteggio Z di ferroptosi e ipossia di ciascun campione calcolato al punto 4.4. Utilizzare i punteggi Z di ferroptosi e ipossia di cui sopra come file di tratti insieme ai file della matrice di espressione per identificare i moduli genici chiave correlati alla ferroptosi e all'ipossia.
  2. Utilizzare il modulo WGCNA e impostare R2 = 0,9 e soglia morbida β = 18 per costruire una rete di coespressione genica ponderata. Focus sui moduli significativamente associati sia alla ferroptosi che all'ipossia (Figura supplementare S4).

6. Identificazione di geni differenzialmente espressi correlati alla ferroptosi e all'ipossia in pazienti con SM

  1. Intersecare i DEG correlati alla malattia con i moduli genici correlati alla ferroptosi e all'ipossia tramite uno strumento per diagrammi di Venn su una piattaforma di analisi online (Figura supplementare S3). Identificare i geni associati sia alla ferroptosi che all'ipossia nella SM.

7. Analisi della rete di interazione proteina-proteina (PPI)

  1. Inserire i geni intersecati nel modulo Multiple Proteins del database STRING.
  2. Imposta l'organismo su Homo sapiens e fai clic su Cerca.
  3. Utilizzare l'opzione CONTINUA al centro della pagina Web per generare la rete PPI.
  4. Esportare le informazioni della rete di interazione in formato TSV e importarle nel software di analisi della rete bioinformatica (Figura supplementare S5).
  5. Utilizza il plug-in Cytohubba per identificare i primi 10 geni hub sulla base dell'algoritmo MCC.

8. Convalida con il set di dati GSE151306

  1. Scaricare il set di dati GSE151306 da GEO.
  2. Usare il pacchetto limma nel software R Studio (i codici del linguaggio R sono forniti in GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS) per convalidare l'espressione dei geni hub in gruppi diversi e inserire il file della matrice di espressione, il file di raggruppamento del set di convalida e l'elenco dei geni hub.

9. Tracciamento della curva ROC per i geni hub

  1. Utilizzare il pacchetto pROC in R per tracciare le curve ROC per i geni hub espressi in modo differenziale.
  2. Convalidare il valore diagnostico di questi geni hub nel set di dati di convalida (i codici del linguaggio R sono forniti in GitHub: https://github.com/Drxiazhang/Identification-of-Ferroptosis--and-Hypoxia-Related-Genes-in-iPSC-Derived-OPCs-from-MS).

10. Predizione delle reti regolatorie geniche factor-hub di trascrizione

  1. Accedi alla banca dati TRRUST v2 all'indirizzo https://www.grnpedia.org/trrust/.
  2. Utilizza il modulo Trova regolatori chiave per i geni di query per identificare i fattori di trascrizione che regolano i 10 geni hub.
    1. Imposta Umano per la specie. Inserisci i fattori di trascrizione e i geni hub nel modulo Multiple Proteins di STRING, imposta Homo sapiens per gli organismi e fai clic su CONTINUA per generare una rete regolatoria.

Risultati

Il set di dati unito, composto da quattro individui sani come controlli e nove persone con SM (PwMS), è stato analizzato e quindi convalidato in un altro set di dati di quattro PwMS e quattro controlli sani. Il protocollo di analisi è mostrato nella Figura 1 e le informazioni dettagliate di tutti i campioni sono elencate nella Tabella supplementare S1. Attraverso l'analisi, sono stati identificati 706 geni differenzialment...

Discussione

Dato il suo ruolo fondamentale nel processo di rimielinizzazione, la migrazione, la differenziazione e la morte delle OPC sono state a lungo determinate come fattori cruciali nella patogenesi della SM e bersagli terapeutici della SM. La degenerazione progressiva dei nervi indipendente dall'infiammazione è stata osservata in tutti e tre i tipi di SM19 e una pronunciata perdita di oligodendrociti è stata osservata al centro delle lesioni demieliniche

Divulgazioni

Gli autori non hanno interessi concorrenti da dichiarare che siano rilevanti per il contenuto di questo articolo.

Riconoscimenti

Questo studio è stato supportato e finanziato dal National High Level Hospital Clinical Research Funding (2022-PUMCH-B-103). Gli autori desiderano ringraziare la Dott.ssa Shuang Song, Dipartimento di Biostatistica, Harvard T. H. Chan School of Public Health, Università di Harvard, per i suoi preziosi consigli e indicazioni nella fase di revisione di questo articolo.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
BioInfoTools/online analysis website http://biowinford.site:3838/patrick_wang87/
Cytoscape/bioinformatics network analysis software
GSE196575,GSE147315 and GSE151306/RNA-seq from GEO dataset
OmicshareGENE DENOVOonline analysis tools https://www.omicshare.com/tools/Home/Soft/getsoft
R-studioRStudio, IncR integrated development environment software

Riferimenti

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