Aquí, se presenta un protocolo para la síntesis ampliada de un intermediario de upatinib, ACT051-3. Este método es simple de operar, de bajo costo y respetuoso con el medio ambiente. Para comenzar, prepare ACT051-2 disolviendo 50 gramos del compuesto 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina en 15 mililitros de N, N-dimetilformamida o DMF en un matraz de fondo redondo.
Agregue 65.3 gramos de diisopropiletilamina a la solución de reacción bajo protección de nitrógeno y enfríe la temperatura a 0 a 5 grados centígrados a través de un baño de agua fría. Agregue 60.2 gramos de cloruro de sulfonilo para-tolueno, o TsCL, disuelto en 12 mililitros de DMF, y eleve la temperatura a 20 a 30 grados centígrados a través del baño de agua tibia. Revuelva durante aproximadamente 1 hora.
Agregue 600 mililitros de agua fría a la mezcla y revuelva durante otra 1 hora. Filtre el producto al vacío utilizando un embudo de vidrio con una tabla de lijar acolchada con papel de filtro. Lavar con 200 mililitros de agua varias veces, y secar, utilizando un horno de secado termostático eléctrico para obtener un sólido amarillo pálido ACT051-2 con un rendimiento del 78%Para la síntesis de ACT051-3, disolver 176,11 gramos de ACT051-2 en 366,31 gramos de 1,4-dioxano en un matraz de fondo redondo de tres puertos, y añadir 65,75 gramos de carbamato de terc-butilo, 138,21 gramos de carbonato de potasio granular, 11,57 gramos de Xantphos y 2,25 gramos de acetato de paladio a la solución.
Caliente la mezcla a 105 grados centígrados, y revuelva durante 7 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar la mezcla a temperatura ambiente, filtre el producto con un embudo Buchner. Lave el residuo del filtro con 200 mililitros de acetato de etilo.
Utilice una bomba de vacío de agua circulante para concentrar el producto bajo presión reducida a 50 a 60 grados centígrados, con un valor de presión de menos 0,095 megapascales. Mantenga la bomba funcionando para mantener la presión y obtener un aceite de color marrón oscuro. Purificar el producto crudo con cromatografía en columna, eluyendo con éter de petróleo y acetato de etilo para obtener el compuesto objetivo como un sólido blanco con un rendimiento del 93,5%Para la síntesis piloto a escala de ACT051-2, añadir un kilogramo de 5,05 molares ACT051-1 y 1,305 kilogramos de 10,1 molares DIPEA a un matraz de fondo redondo de cuatro puertos.
Añadir 3 litros de DMF al matraz y disolver el sólido. Calentar la mezcla de reacción a 35 grados centígrados. Agregue 1.203 kilogramos de TsCL molar 6.31 a la solución de reacción y revuelva durante 1 hora.
Revuelva la mezcla hasta que la finalización de la reacción se confirme mediante cromatografía en capa fina, o TLC, y HPLC. Vierta 8,4 litros de agua fría y revuelva durante otra media hora. Filtre todos los líquidos con un embudo Buchner y enjuague el producto crudo con 600 mililitros de agua.
Seque el producto resultante a 70 grados centígrados durante la noche con un horno de trefilado termostático eléctrico y obtenga un producto con un rendimiento del 94,9%Para la síntesis piloto de escalado de ACT051-3, agregue 3.31 litros de alcohol terc-amílico y 4.97 litros de tolueno al hervidor de reacción, y luego agregue 1.66 kilogramos de ACT051-2, 0.83 kilogramos de carbamato de terc-butilo, 1.301 kilogramos de carbonato de potasio en polvo, 0.11 kilogramos de Xantphos y 0.31 kilogramos de DIPEA a la solución. Después de evacuar el nitrógeno tres veces, como se mostró anteriormente, agregue 10 gramos de acetato de paladio a la solución de reacción bajo protección nitrogenada. Caliente la mezcla de reacción a 90 grados centígrados y revuelva durante 4 horas.
Después de eso, enfríe la mezcla a 40 grados centígrados o menos. Filtrar la solución de reacción con un embudo de Buchner usando diatomita como ayuda de filtro, y lavar la torta de filtro con tolueno. Recoja y concentre el filtrado utilizando una bomba de vacío de agua circulante, como se muestra anteriormente.
Agregue 300 mililitros de heptano y revuelva durante 20 minutos. Después de filtrar la solución de reacción nuevamente con un embudo Buchner, enjuague el producto crudo con 50 mililitros de heptano. Seque y obtenga el producto con un rendimiento del 96,3%La ruta de reacción y las condiciones del intermedio ACT051-3 antes y después de la optimización se presentan en esta figura.
El efecto de diferentes formas de TsCL en el compuesto sintético ACT051-2 se muestra aquí. Los resultados muestran que el TsCL sólido es más propicio para la producción industrial. El efecto de agregar TsCL a diferentes temperaturas en la síntesis de ACT051-2 se muestra aquí.
El rendimiento del producto se incrementó del 97,49% al 98,44% cuando se agregó TsCL de 0 a 5 grados centígrados a 23 a 35 grados centígrados. Aquí se presenta el efecto de diferentes consumos de agua post-tratamiento en la síntesis de ACT051-2. Las condiciones óptimas se lograron con un volumen de agua post-tratamiento de 6 mililitros por gramo ACT051-2.
Estos datos muestran el efecto de agregar DIPEA a la reacción para la síntesis de ACT051-3. La introducción de DIPEA redujo la cantidad de acetato de paladio en un factor de 2,5. Aquí se presenta el efecto de diferentes estados de carbonato de potasio y diferentes solventes de reacción en la reacción del compuesto sintético ACT051-3.
Los resultados muestran que al cambiar el estado del carbonato de potasio involucrado en la reacción, el tiempo de reacción se redujo de 7 horas a 3,5 horas. Además, al cambiar de alcohol terc-amílico/1, 4-dioxano a alcohol terc-amílico/tolueno, el tiempo de reacción se acortó a 3 horas, y el área pico del producto aumentó de 84.22% a 88.52%La adición de DIPEA es crítica para la síntesis piloto de ampliación y la producción industrial del compuesto ACT051-3.
