乌帕替尼中间体ACT051-3的放大制备

在这里，提出了用于扩大合成乌帕替尼中间体ACT051-3的方案。该方法操作简单，成本低，环保。首先，通过将50克化合物2-溴-5-甲苯磺酰基-5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪溶解在15毫升N，N-二甲基甲酰胺或DMF中来制备ACT051-2圆底烧瓶。

在氮气保护下向反应溶液中加入65.3克二异丙基乙胺，并通过冷水浴将温度冷却至0至5摄氏度。加入60.2克溶于12毫升DMF中的对甲苯磺酰氯或TsCL，通过温水浴将温度升至20至30摄氏度。搅拌约1小时。

在混合物中加入600毫升冷水，再搅拌1小时。使用玻璃漏斗在真空下过滤产品，并用砂光板填充滤纸。用200毫升水洗涤数次，晾干，用电恒温干燥炉得收率78%的淡黄色固体ACT051-2合成ACT051-3，将176.11克ACT051-2溶于三口圆底烧瓶中的366.31克1，4-二恶烷中，加入65.75克叔丁基氨基甲酸酯， 向溶液中加入颗粒状碳酸钾138.21克、黄磷11.57克、醋酸钯2.25克。

将混合物加热至105摄氏度，并在氮气气氛下搅拌7小时。将混合物冷却至室温后，用布赫纳漏斗过滤产品。用200毫升乙酸乙酯洗涤过滤器残留物。

使用循环水真空泵在 50 至 60 摄氏度的减压下浓缩产品，压力值为负 0.095 兆帕斯卡。保持泵工作以保持压力并获得深棕色油。粗品用柱色谱纯化，用石油醚和乙酸乙酯洗脱，得目标化合物为白色固体，收率为93.5%对于ACT051-2的中试放大合成，向四端口圆底烧瓶中加入1千克5.05摩尔ACT051-1和1.305千克10.1摩尔DIPEA。

向烧瓶中加入3升DMF，并溶解固体。将反应混合物加热至35摄氏度。向反应溶液中加入1.203千克6.31摩尔TsCL，搅拌1小时。

搅拌混合物，直到通过薄层色谱或TLC和HPLC确认反应完成。倒入8.4升冷水，再搅拌半小时。用布赫纳漏斗过滤所有液体，并用600毫升水冲洗粗产品。

所得产物在70摄氏度下用电恒温拉丝烘箱干燥过夜，得收率94.9%的产品对于ACT051-3的中试放大合成，向反应釜中加入叔戊醇3.31升和甲苯4.97升，再加入ACT051-21.66千克，氨基甲酸叔丁酯0.83千克， 向溶液中加入1.301千克碳酸钾粉、黄磷0.11千克和DIPEA0.31千克。如前所述，抽真空氮气三次后，在氮气保护下向反应溶液中加入10克醋酸钯。将反应混合物加热至90摄氏度并搅拌4小时。

之后，将混合物冷却至 40 摄氏度或更低。使用硅藻土作为助滤剂，用布赫纳漏斗过滤反应溶液，并用甲苯清洗滤饼。如前所述，使用循环水真空泵收集并浓缩滤液。

加入300毫升庚烷，搅拌20分钟。用布赫纳漏斗再次过滤反应溶液后，用50毫升庚烷冲洗粗产物。干燥，得收率96.3%的产物优化前和优化后中间体ACT051-3的反应路线和条件如图所示。

这里显示了不同形式的TsCL对合成化合物ACT051-2的影响。结果表明，固体TsCL更有利于工业化生产。这里显示了在不同温度下添加TsCL对ACT051-2合成的影响。

当TsCL从0至5摄氏度增加到23至35摄氏度时，产品收率从97.49%提高到98.44%。本文介绍了不同处理后耗水量对ACT051-2合成的影响。在每克ACT051-2的6毫升处理后水量下达到最佳条件。

该数据显示了将DIPEA添加到合成ACT051-3的反应中的作用。DIPEA的引入使醋酸钯的含量减少了2.5倍。这里介绍了不同状态的碳酸钾和不同的反应溶剂对合成化合物ACT051-3反应的影响。

结果表明，通过改变参与反应的碳酸钾状态，反应时间从7小时减少到3.5小时。此外，通过从叔戊醇/1，4-二氧六环切换到叔戊醇/甲苯，反应时间缩短至3小时，产物峰面积从84.22%增加到88.52%。