Qui viene presentato un protocollo per la sintesi su larga scala di un intermedio di upatinib, ACT051-3. Questo metodo è semplice da usare, a basso costo e rispettoso dell'ambiente. Per iniziare, preparare ACT051-2 sciogliendo 50 grammi del composto 2-bromo-5-tosil-5H-pirrolo[2, 3-b] pirazina in 15 millilitri di N, N-dimetilformammide o DMF in un matraccio a fondo rotondo.
Aggiungere 65,3 grammi di diisopropiletilammina alla soluzione di reazione sotto protezione da azoto e raffreddare la temperatura da 0 a 5 gradi Celsius attraverso un bagno di acqua fredda. Aggiungere 60,2 grammi di cloruro di para-toluene sulfonile, o TsCL, sciolto in 12 millilitri di DMF e aumentare la temperatura a 20-30 gradi Celsius attraverso il bagno di acqua calda. Mescolare per circa 1 ora.
Aggiungere 600 millilitri di acqua fredda alla miscela e mescolare per un'altra 1 ora. Filtrare il prodotto sottovuoto utilizzando un imbuto di vetro con un pannello abrasivo imbottito con carta da filtro. Lavare con 200 millilitri di acqua più volte e asciugare, utilizzando un forno elettrico termostatico per ottenere ACT051-2 solido giallo pallido con una resa del 78%Per la sintesi di ACT051-3, sciogliere 176,11 grammi di ACT051-2 in 366,31 grammi di 1, 4-diossano in un matraccio a fondo rotondo a tre porte e aggiungere 65,75 grammi di carbammato di terz-butile, 138,21 grammi di carbonato di potassio granulare, 11,57 grammi di Xantphos e 2,25 grammi di acetato di palladio alla soluzione.
Riscaldare la miscela a 105 gradi Celsius e mescolare per 7 ore in un'atmosfera di azoto. Dopo aver raffreddato la miscela a temperatura ambiente, filtrare il prodotto con un imbuto Buchner. Lavare il residuo del filtro con 200 millilitri di acetato di etile.
Utilizzare una pompa per vuoto ad acqua circolante per concentrare il prodotto a pressione ridotta a 50-60 gradi Celsius, con un valore di pressione di meno 0,095 megapascal. Mantenere la pompa in funzione per mantenere la pressione e ottenere un olio marrone scuro. Purificare il prodotto grezzo con cromatografia su colonna, eluendo con etere di petrolio e acetato di etile per ottenere il composto target come solido bianco con una resa del 93,5%Per la sintesi pilota scale-up di ACT051-2, aggiungere un chilogrammo di 5,05 molari ACT051-1 e 1,305 chilogrammi di DIPEA 10,1 molari a un pallone a fondo rotondo a quattro porte.
Aggiungere 3 litri di DMF al pallone e sciogliere il solido. Riscaldare la miscela di reazione a 35 gradi Celsius. Aggiungere 1,203 chilogrammi di TsCL 6,31 molari alla soluzione di reazione e agitare per 1 ora.
Mescolare la miscela fino a quando il completamento della reazione è confermato dalla cromatografia su strato sottile, o TLC, e HPLC. Versare 8,4 litri di acqua fredda e mescolare per un'altra mezz'ora. Filtrare tutti i liquidi con un imbuto Buchner e sciacquare il prodotto grezzo con 600 millilitri di acqua.
Asciugare il prodotto risultante a 70 gradi Celsius durante la notte utilizzando un forno elettrico termostatico e ottenere un prodotto con una resa del 94,9%Per la sintesi pilota di ACT051-3, aggiungere 3,31 litri di alcool tert-amilico e 4,97 litri di toluene al bollitore di reazione, quindi aggiungere 1,66 chilogrammi di ACT051-2, 0,83 chilogrammi di terz-butile carbammato, 1,301 chilogrammi di carbonato di potassio in polvere, 0,11 chilogrammi di Xantphos e 0,31 chilogrammi di DIPEA alla soluzione. Dopo aver evacuato l'azoto tre volte, come mostrato in precedenza, aggiungere 10 grammi di acetato di palladio alla soluzione di reazione sotto protezione dell'azoto. Riscaldare la miscela di reazione a 90 gradi Celsius e mescolare per 4 ore.
Successivamente, raffreddare la miscela a 40 gradi Celsius o inferiore. Filtrare la soluzione di reazione con un imbuto di Buchner usando la diatomite come coadiuvante filtrante e lavare la torta filtrante con toluene. Raccogliere e concentrare il filtrato utilizzando una pompa per vuoto ad acqua circolante, come mostrato in precedenza.
Aggiungere 300 millilitri di eptano e mescolare per 20 minuti. Dopo aver filtrato nuovamente la soluzione di reazione con un imbuto Buchner, sciacquare il prodotto grezzo con 50 millilitri di eptano. Asciugare e ottenere il prodotto con una resa del 96,3%La via di reazione e le condizioni dell'intermedio ACT051-3 prima dell'ottimizzazione e dopo l'ottimizzazione sono presentate in questa figura.
L'effetto di diverse forme di TsCL sul composto sintetico ACT051-2 è mostrato qui. I risultati mostrano che il TsCL solido è più favorevole alla produzione industriale. L'effetto dell'aggiunta di TsCL a temperature diverse sulla sintesi di ACT051-2 è mostrato qui.
La resa del prodotto è stata aumentata dal 97,49% al 98,44% quando TsCL è stato aggiunto da 0 a 5 gradi Celsius a 23-35 gradi Celsius. L'effetto del diverso consumo di acqua post-trattamento sulla sintesi di ACT051-2 è presentato qui. Le condizioni ottimali sono state raggiunte con un volume d'acqua post-trattamento di 6 millilitri per grammo ACT051-2.
Questi dati mostrano l'effetto dell'aggiunta di DIPEA alla reazione per la sintesi di ACT051-3. L'introduzione di DIPEA ha ridotto la quantità di acetato di palladio di un fattore di 2,5. Qui viene presentato l'effetto dei diversi stati del carbonato di potassio e dei diversi solventi di reazione sulla reazione del composto sintetico ACT051-3.
I risultati mostrano che modificando lo stato del carbonato di potassio coinvolto nella reazione, il tempo di reazione è stato ridotto da 7 ore a 3,5 ore. Inoltre, passando dall'alcool tert-amilico/1, 4-diossano all'alcool terz-amilico/toluene, il tempo di reazione è stato ridotto a 3 ore e l'area di picco del prodotto è aumentata da 84,22% a 88,52%L'aggiunta di DIPEA è fondamentale per la sintesi pilota scale-up e la produzione industriale del composto ACT051-3.
