In dieser Arbeit wird ein Protokoll für die skalierte Synthese eines Zwischenprodukts von Upatinib, ACT051-3, vorgestellt. Diese Methode ist einfach zu bedienen, kostengünstig und umweltfreundlich. Zu Beginn wird ACT051-2 hergestellt, indem 50 Gramm der Verbindung 2-Brom-5-tosyl-5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazin in 15 Millilitern N,N-Dimethylformamid oder DMF in einem Rundkolben gelöst werden.
65,3 Gramm Diisopropylethylamin unter Stickstoffschutz in die Reaktionslösung geben und die Temperatur durch ein kühles Wasserbad auf 0 bis 5 Grad Celsius abkühlen lassen. Fügen Sie 60,2 Gramm Para-Toluol-Sulfonylchlorid (TsCL), gelöst in 12 Millilitern DMF, hinzu und erhöhen Sie die Temperatur durch das warme Wasserbad auf 20 bis 30 Grad Celsius. Etwa 1 Stunde rühren.
Fügen Sie der Mischung 600 Milliliter kaltes Wasser hinzu und rühren Sie weitere 1 Stunde. Filtern Sie das Produkt unter Vakuum mit einem Glastrichter mit einem Schleifbrett, das mit Filterpapier gepolstert ist. Mehrmals mit 200 Millilitern Wasser waschen und mit einem elektrischen thermostatischen Trockenofen trocknen, um einen blassgelben Feststoff ACT051-2 mit einer Ausbeute von 78% zu erhaltenFür die Synthese von ACT051-3 werden 176,11 Gramm ACT051-2 in 366,31 Gramm 1,4-Dioxan in einem Rundkolben mit drei Anschlüssen gelöst und 65,75 Gramm tert-Butylcarbamat hinzugefügt. 138,21 Gramm körniges Kaliumcarbonat, 11,57 Gramm Xantphos und 2,25 Gramm Palladiumacetat in die Lösung.
Erhitzen Sie die Mischung auf 105 Grad Celsius und rühren Sie sie 7 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre. Nachdem Sie die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt haben, filtrieren Sie das Produkt mit einem Buchner-Trichter. Waschen Sie den Filterrückstand mit 200 Millilitern Essigsäureethylester.
Verwenden Sie eine Umwälzwasser-Vakuumpumpe, um das Produkt unter reduziertem Druck bei 50 bis 60 Grad Celsius mit einem Druckwert von minus 0,095 Megapascal zu konzentrieren. Lassen Sie die Pumpe laufen, um den Druck aufrechtzuerhalten und ein dunkelbraunes Öl zu erhalten. Reinigen Sie das Rohprodukt mit Säulenchromatographie und eluieren Sie es mit Petrolether und Ethylacetat, um die Zielverbindung als weißen Feststoff mit einer Ausbeute von 93,5 % zu erhaltenFür die Pilot-Scale-up-Synthese von ACT051-2 werden ein Kilogramm 5,05 molar ACT051-1 und 1,305 Kilogramm 10,1 molare DIPEA in einen Rundkolben mit vier Anschlüssen gegeben.
Geben Sie 3 Liter DMF in den Kolben und lösen Sie den Feststoff auf. Das Reaktionsgemisch auf 35 Grad Celsius erhitzen. 1,203 Kilogramm 6,31 molar TsCL in die Reaktionslösung geben und 1 Stunde lang rühren.
Rühren Sie die Mischung, bis der Abschluss der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und HPLC bestätigt ist. Gießen Sie 8,4 Liter kaltes Wasser ein und rühren Sie eine weitere halbe Stunde um. Filtern Sie alle Flüssigkeiten mit einem Buchner-Trichter und spülen Sie das Rohprodukt mit 600 Millilitern Wasser ab.
Trocknen Sie das resultierende Produkt über Nacht bei 70 Grad Celsius mit einem elektrischen thermostatischen Ziehofen und erhalten Sie ein Produkt mit einer Ausbeute von 94,9 %Für die Pilot-Scale-up-Synthese von ACT051-3 geben Sie 3,31 Liter tert-Amylalkohol und 4,97 Liter Toluol in den Reaktionskessel und fügen dann 1,66 Kilogramm ACT051-2, 0,83 Kilogramm tert-Butylcarbamat hinzu. 1,301 Kilogramm pulverisiertes Kaliumcarbonat, 0,11 Kilogramm Xantphos und 0,31 Kilogramm DIPEA in die Lösung. Nach dreimaligem Evakuieren von Stickstoff, wie zuvor gezeigt, fügen Sie der Reaktionslösung unter Stickstoffschutz 10 Gramm Palladiumacetat hinzu. Das Reaktionsgemisch auf 90 Grad Celsius erhitzen und 4 Stunden rühren.
Danach kühlen Sie die Mischung auf 40 Grad Celsius oder darunter. Die Reaktionslösung wird mit einem Buchner-Trichter unter Verwendung von Kieselgur als Filterhilfsmittel filtriert und der Filterkuchen mit Toluol gewaschen. Sammeln und konzentrieren Sie das Filtrat mit einer Umwälzwasser-Vakuumpumpe, wie zuvor gezeigt.
Fügen Sie 300 Milliliter Heptan hinzu und rühren Sie 20 Minuten lang. Nach erneuter Filtration der Reaktionslösung mit einem Buchner-Trichter wird das Rohprodukt mit 50 Millilitern Heptan gespült. Trocknen und das Produkt mit einer Ausbeute von 96,3 % erhaltenDer Reaktionsweg und die Bedingungen des Zwischenprodukts ACT051-3 vor und nach der Optimierung sind in dieser Abbildung dargestellt.
Die Wirkung verschiedener Formen von TsCL auf die synthetische Verbindung ACT051-2 wird hier gezeigt. Die Ergebnisse zeigen, dass festes TsCL für die industrielle Produktion förderlicher ist. Der Effekt der Zugabe von TsCL bei unterschiedlichen Temperaturen auf die Synthese von ACT051-2 wird hier gezeigt.
Die Produktausbeute wurde von 97,49 % auf 98,44 % erhöht, wenn TsCL von 0 auf 5 Grad Celsius auf 23 bis 35 Grad Celsius hinzugefügt wurde. Der Einfluss eines unterschiedlichen Wasserverbrauchs nach der Behandlung auf die Synthese von ACT051-2 wird hier dargestellt. Die optimalen Bedingungen wurden bei einer Nachbehandlungswassermenge von 6 Millilitern pro Gramm ACT051-2 erreicht.
Diese Daten zeigen den Effekt der Zugabe von DIPEA zur Reaktion für die Synthese von ACT051-3. Durch die Einführung von DIPEA konnte die Menge an Palladiumacetat um den Faktor 2,5 reduziert werden. Der Einfluss verschiedener Zustände von Kaliumcarbonat und unterschiedlicher Reaktionslösungsmittel auf die Reaktion der synthetischen Verbindung ACT051-3 wird hier dargestellt.
Die Ergebnisse zeigen, dass durch die Änderung des Zustands des an der Reaktion beteiligten Kaliumcarbonats die Reaktionszeit von 7 Stunden auf 3,5 Stunden verkürzt werden konnte. Darüber hinaus wurde durch die Umstellung von tert.-Amylalkohol/1,4-Dioxan auf tert.-Amylalkohol/Toluol die Reaktionszeit auf 3 Stunden verkürzt und die Produktspitzenfläche von 84,22 % auf 88,52 % erhöht. Die Zugabe von DIPEA ist entscheidend für die Pilotsynthese im Scale-up und die industrielle Produktion der Verbindung ACT051-3.
