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  • matériels
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Résumé

Cette étude décrit la méthode d’injection intra-articulaire de mono-iodoacétate chez le rat et discute des comportements liés à la douleur et des changements histopathologiques qui en résultent, qui fournissent des références pour des applications futures.

Résumé

Les modèles animaux actuels de l’arthrose (OA) peuvent être divisés en modèles spontanés et modèles induits, qui visent tous deux à simuler les changements physiopathologiques de l’arthrose humaine. Cependant, en tant que symptôme principal au stade avancé de l’arthrose, la douleur affecte la vie quotidienne des patients et il n’existe pas beaucoup de modèles disponibles. Le modèle induit par le mono-iodoacétate (MIA) est le modèle de douleur arthrose le plus largement utilisé, principalement utilisé chez les rongeurs. MIA est un inhibiteur de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, qui provoque la mort des chondrocytes, la dégénérescence du cartilage, l’ostéophyte et des changements mesurables dans le comportement animal. En outre, des changements d’expression de la métalloprotéinase matricielle (MMP) et des cytokines pro-inflammatoires (IL1 β et TNF α) peuvent être détectés dans le modèle induit par l’AIM. Ces changements sont cohérents avec les conditions physiopathologiques de l’arthrose chez l’homme, ce qui indique que l’AMI peut induire un modèle mesurable et efficace de la douleur arthrose. Cette étude vise à décrire la méthodologie de l’injection intra-articulaire d’AMI chez le rat et à discuter des comportements liés à la douleur et des changements histopathologiques qui en résultent.

Introduction

L’arthrose est la maladie articulaire la plus répandue dans le monde, touchant environ 10 à 12 % des populations chez les adultes1. L’articulation la plus généralement touchée est le genou, et l’arthrose a une incidence plus élevée chez les personnes âgées, en particulier les femmes2. En tant que maladie chronique, l’arthrose se développe progressivement au fil des décennies en insuffisance articulaire avec des symptômes tels que la perte de cartilage, l’inflammation synoviale, l’ostéophytose, la diminution de la fonction et la douleur chronique3. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), l’arthrose est la quatrième maladie la plus répandue chez les femmes et la huitième maladie la plus répandue chez les hommes. D’ici 2020, l’arthrose pourrait devenir la quatrième maladie la plus invalidante chez l’homme4. Cependant, les thérapies actuellement disponibles de l’arthrose ne traitent que les symptômes et prolongent le temps jusqu’à la chirurgie de remplacement articulaire5.

L’arthrose spontanée chez les patients humains prend souvent beaucoup de temps à produire des symptômes cliniques tels que des douleurs articulaires6. Dans les premiers stades de l’arthrose, la douleur est généralement intermittente et devient plus fréquente et plus sévère à mesure que la maladie progresse, ce qui en fait la plainte prédominante des patients7. Par conséquent, des modèles animaux extensifs pour la douleur arthrose ont été développés au cours du dernier demi-siècle pour promouvoir le traitement de soulagement de la douleur. Les modèles OA ont classiquement été divisés en modèles spontanés et induits. Les modèles spontanés comprennent des modèles naturels et des modèles génétiquement modifiés, qui peuvent simuler plus précisément l’évolution de l’arthrose primaire chez l’homme8. Les modèles induits peuvent généralement être divisés en deux catégories : 1) arthrose post-traumatique induite par une intervention chirurgicale ou un autre traumatisme; ou 2) injection intra-articulaire de substances chondrotoxiques ou pro-inflammatoires3. Ces modèles jettent les bases de l’étude physiopathologique de l’arthrose et contribuent grandement au développement de médicaments pour réduire la douleur et augmenter la fonction.

Récemment, l’inducteur le plus largement utilisé pour la modélisation de l’arthrose est le mono-iodoacétate (MIA). MIA, un inhibiteur de la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase, peut provoquer des modifications de la matrice cartilagineuse, une dégradation, une perte de cartilage, une synovite et d’autres modifications, similaires aux modifications pathologiques de l’arthrosehumaine 9. Il a été noté que l’injection intra-articulaire d’AIM induisait une douleur continue 28 jours après l’administration de l’AIM, ce qui indique que le modèle d’AIM peut être utile pour étudier la douleur nociceptive chronique10,11,12. Dans cette étude, des rats Sprague-Dawley mâles ont reçu des injections intra-articulaires de 0,5, 1,5 ou 3 mg d’AMI dans les articulations du genou. La gravité des douleurs articulaires induites par l’AMI a été mesurée par l’évaluation de la sensibilité mécanique et thermique 1, 7, 14, 21, 28 et 35 jours après les injections. Sur cette base, 1,5 mg d’AIM a été choisi comme concentration finale pour évaluer les profils de démarche et les changements histologiques 28 jours après les injections.

Protocole

Les procédures impliquant des sujets animaux ont été approuvées par le Comité des normes médicales et de l’éthique de l’Université médicale chinoise du Zhejiang et sont conformes à la législation chinoise sur l’utilisation et les soins des animaux de laboratoire.

1. Injection intra-articulaire de mono-iodoacétate dans le genou

  1. Après une semaine d’acclimatation, répartir de façon aléatoire et égale 40 rats Sprague-Dawley mâles pesant de 180 à 200 g (âgés de 4 à 5 semaines) en quatre groupes (n = 10 rats/groupe).
    REMARQUE : Les rats du groupe témoin recevront une injection intra-articulaire de 50 μL de solution saline, tandis que les rats des groupes expérimentaux seront traités avec 0,5, 1,5 ou 3 mg d’AIM dissous dans 50 μL de solution saline, respectivement.
  2. Le jour de l’injection, préparer fraîchement la solution de MIA dans une solution saline stérile (0,9% NaCl) à une concentration de 15, 30 et 60 mg / mL et une solution de pentobarbital à 10% dans une solution saline stérile (0,9% NaCl).
    ATTENTION: L’AIM a un effet extrêmement destructeur sur la muqueuse, les voies respiratoires supérieures, l’œil et la peau et d’autres tissus. Par conséquent, le masque et les gants sont recommandés lors de la préparation d’une solution.
  3. Anesthésier les rats par injection intrapéritonéale de kétamine à 60 mg/kg et de xylazine à 5 mg/kg (toutes deux préparées dans une solution saline). Serrez doucement les orteils du rat avec une pince à épiler pour confirmer l’anesthésie.
  4. Placez le rat avec le dos tourné vers le bas. Rasez le genou et essuyez la zone entourant l’articulation du genou avec de l’alcool.
  5. Maintenez le genou à un angle de 90° et révélez le tendon rotulien blanc sous la rotule. Appuyez sur le tendon rotulien avec le bout du doigt pour trouver l’espace sous la rotule.
  6. Choisissez la jonction de l’espace et du tendon rotulien latéral comme site d’injection. Ensuite, insérez l’aiguille de 26 G verticalement dans le site d’environ 5 mm. Aucune résistance ne doit être ressentie lorsque l’aiguille est dans l’espace articulaire.
    REMARQUE : Il est important de garder l’aiguille perpendiculaire au site d’injection.
  7. Injecter 50 μL de solution saline ou MIA dans la cavité articulaire. Retirez lentement l’aiguille et enroulez un morceau de gaze autour du site d’injection pour minimiser le reflux et les fuites. Après la récupération de l’anesthésie, retirez la gaze.
  8. Testez le comportement lié à la douleur 1, 7, 14, 21, 28 et 35 jours après les injections comme décrit dans la section 2.

2. Évaluations comportementales

  1. Seuil de retrait mécanique (MWT)
    NOTE: Le MWT a été mesuré par le test von Frey13 et l’observateur a été aveuglé par les injections que les animaux avaient reçues.
    1. Placez un rat dans une cage en plastique surélevée (17 cm x 11 cm x 13 cm) avec une base en treillis métallique suspendue à 50 cm au-dessus d’une table. Assurez-vous que l’environnement de test est silencieux et donnez au rat 30 minutes pour s’adapter à l’environnement.
    2. Appuyez perpendiculairement sur l’aiguille de von Frey sur la surface plantaire de la patte postérieure de chaque rat. Augmenter la pression graduellement (environ 20 g/s) et linéairement jusqu’à ce que la patte se lève ou se lèche de pattes.
    3. Utiliser une force inférieure au seuil précédent pour s’assurer que le seuil est la force de retrait minimale. Testez chaque rat plus de trois fois, à au moins 3−5 min d’intervalle.
    4. Notez la force minimale provoquant un réflexe de retrait de la patte. Faire la moyenne des données en tant que MWT des rats.
  2. Latence de retrait thermique (TWL)
    NOTE: Le TWL a été mesuré à l’aide de l’appareil d’essai plantaire (tableau des matériaux) et l’observateur a été aveuglé par les injections que les animaux avaient reçues.
    1. Placez une boîte en plexiglas (60 cm x 20 cm x 14 cm, divisée en 6 compartiments) sur une plaque de verre de 3 mm d’épaisseur et mettez des rats dans la boîte (un dans chaque compartiment). Assurez-vous que l’environnement est calme et que la température ambiante est constante.
    2. Donnez aux rats 30 minutes pour s’adapter à l’environnement de test.
    3. Calibrez le stimulus thermique via le radiomètre infrarouge. Réglez l’intensité infrarouge souhaitée à 70 unités.
    4. Placez l’émetteur/détecteur infrarouge sur le récipient directement sous le centre de la patte testée.
    5. Appuyez sur le bouton START . La minuterie démarre automatiquement. Le contrôleur éteindra automatiquement la lumière infrarouge et arrêtera complètement la minuterie dès que le mouvement de la patte se produit.
    6. Enregistrer le temps de réaction lors de l’apparition du retrait de la patte et du léchage de la patte.
      REMARQUE: Une réponse positive au test est considérée comme le retrait de la patte et le léchage de la patte. Si seul le retrait de la patte se produit, il doit être considéré comme un mouvement volontaire du rat plutôt que comme une réponse positive.
    7. Répétez le test plus de trois fois. Faire la moyenne des données en tant que TWL des rats.
      NOTA : Chaque exposition à la chaleur rayonnante ne doit pas dépasser 20 s. Les stimulations infrarouges sur la même patte postérieure doivent être espacées d’au moins 3 à 5 minutes.
  3. Analyses des profils de marche
    REMARQUE : Les analyses du profil de marche ont été mesurées à l’aide d’un système d’imagerie (Tableau des matériaux) et l’observateur a été mis en aveugle par les injections que les animaux avaient reçues.
    1. Ajustez la longueur du compartiment de marche en utilisant les boutons aux deux extrémités du compartiment de marche à une longueur appropriée pour les rats (p. ex. 61 cm).
    2. Placez un rat dans le compartiment de marche et entraînez les rats à faire des courses ininterrompues pendant au moins 5 cycles à une vitesse de 18 cm/s avant l’expérience formelle.
      REMARQUE: Lorsqu’un rat est placé pour la première fois dans le compartiment de marche, la vitesse peut être réglée à environ 20 cm / s et arrêtée lorsque vous courez environ 2 s. Réglez ensuite la vitesse sur 18 cm/s. Tapotez doucement le dos du rat avec la cloison, si le rat fait une pause ou se retire pendant la marche. Essayez de réduire progressivement la vitesse de 18 cm/s à 10 cm/s. Si le rat échoue finalement à effectuer le test, il est acceptable de choisir un autre rat pour le test.
    3. Augmentez lentement la vitesse du tapis roulant jusqu’à ce qu’il atteigne la vitesse cible (18 cm/s). Capturez au moins 5 s une vidéo du mouvement continu du rat avec la caméra vidéo numérique haute vitesse montée sous la ceinture transparente du tapis roulant.
    4. Testez chaque rat à au moins 5 minutes d’intervalle pour obtenir au moins trois courses ininterrompues.
    5. Dessinez un « cadre de sélection » pour définir la limite de l’image de marche animale dans le logiciel d’imagerie et entrez la vitesse d’exécution pour chaque vidéo. Sélectionnez les vidéos en tant que groupe et traitez les vidéos automatiquement par le logiciel. Après avoir traité les vidéos, le logiciel produira plusieurs feuilles de calcul pour signaler les indices de marche, y compris la position, le balancement, le freinage, la propulsion, la cadence, la séquence de pas, etc.
    6. Calculez la surface totale de la patte (cm2), la longueur moyenne de foulée (cm) et la longueur de foulée unitaire.
      NOTE: La surface totale des pattes est la moyenne de la surface totale de quatre pattes de chaque groupe de rats et la surface de la patte est définie comme la surface maximale de la patte en contact avec le tapis roulant pendant la phase de position du cycle de pas. La longueur de foulée est la distance entre les contacts initiaux de la même patte en une foulée complète. Longueur de foulée unitaire = longueur moyenne de foulée (cm)/longueur du corps (cm).

3. Analyses histopathologiques et immunohistochimiques

  1. Euthanasier des rats par injection intrapéritonéale de pentobarbital sodique à raison de 150 mg/kg (préparé dans une solution saline). Réséquer immédiatement les articulations du genou pour les analyses histologiques.
  2. Fixez les joints dans du formol à 10% pendant 24 h, décalcifiez avec 10% d’EDTA dans une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) pendant 8 semaines, puis incorporez les joints dans de la paraffine.
    ATTENTION: Le formol peut causer une irritation des yeux, de la peau et des voies respiratoires. Il doit être manipulé dans une hotte.
  3. Couper les joints encastrés à la paraffine à 3 mm d’épaisseur avec un microtome et flotter dans un bain-marie à 40 °C contenant de l’eau distillée.
  4. Transférer les sections sur des lames de verre. Sécher les lames pendant la nuit et conserver les lames à température ambiante (RT) pour continuer la coloration suivante.
  5. Placer les lames dans un four à 60 °C pendant 4 h pour les déparaffiner.
  6. Immergez les diapositives successivement dans le xylène, le xylène, l’éthanol 100%, l’éthanol 100%, l’éthanol à 95%, l’éthanol à 80% et l’éthanol à 75% pendant 5 min, respectivement, à RT.
  7. Colorer les coupes avec de l’hématoxyline et de l’éosine (H & E), de la safranine-O (SO) et de l’hématoxyline bleue d’Alcian (ABH) ainsi que des anticorps contre le collagène de type II chez le rat (Col2), le collagène de type X (Col10) et la métalloprotéinase matricielle 13 (MMP13), comme décrit aux étapes 3.8 à 3.12.
  8. Coloration H&E
    1. Rincer les lames avec du H2O désionisé pendant 3 min. Colorer les lames avec de l’hématoxyline pendant 3−5 min.
    2. Rincer les lames avec duH2O3xdésionisé, 1 min chacune, jusqu’à ce qu’il ne reste plus d’hématoxyline à la surface.
    3. Teindre les lames avec de l’éosine pendant 30 s. Ensuite, rincer les lames avec duH2Odésionisé 3x, 1 min chacune, jusqu’à ce qu’il ne reste plus d’éosine à la surface.
    4. Immergez les lames dans de l’ammoniac à 0,1 % pendant 10−20 s. Ensuite, rincer les lames avec leH2Odésionisé 3x, 1 min chacune.
    5. Immerger les lames successivement dans 95% d’éthanol, 100% éthanol, xylène, xylène et xylène pendant 1 min, respectivement.
    6. Couvrir les lames par résine neutre.
  9. SO coloration
    1. Rincer les lames avec du H2O désionisé pendant 3 min. Colorer les lames avec de l’hématoxyline pendant 3−5 min.
    2. Différencier rapidement dans 1% d’alcool acide (environ 3 s). Ensuite, rincer les lames avec duH2O3x désionisé, 1 min chacune, jusqu’à ce qu’il ne reste plus d’hématoxyline à la surface.
    3. Glisser les lames avec la solution Fast Green (FCF) pendant 5 min. Ensuite, rincer les lames avec leH2Odésionisé 3x, 1 min chacune.
    4. Glisser de coloration avec SO pendant 1−2 min. Ensuite, rincer les lames avec leH2Odésionisé 3x, 1 min chacune.
    5. Rincer les lames avec de l’acide acétique à 1 % pendant 1 à 2 min pour éliminer le FCF résiduel. Rincer les lames avec du H2O désionisé pendant 1 min.
    6. Immerger les lames successivement dans 95% d’éthanol, 100% éthanol, xylène, xylène et xylène pendant 1 min, respectivement.
    7. Couvrir les lames par résine neutre.
  10. Coloration ABH
    1. Rincer les lames avec du H2O désionisé pendant 3 min. Plonger les lames dans de l’alcool acide à 1 % pendant 30 s et égoutter brièvement sur une serviette en papier (ne pas rincer).
    2. Immergez les diapositives dans ABH pendant 1 h. Ensuite, rincer les lames avec duH2O3x désionisé, 1 min chacune, jusqu’à ce qu’il ne reste plus d’ABH à la surface.
    3. Différencier rapidement dans 1% d’alcool acide (environ 3 s). Rincer les lames avec leH2O3xdésionisé, 1 min chacune.
    4. Immergez les lames dans de l’eau d’ammonium à 0,5 % pendant 15 s. Ensuite, rincer les lames avec leH2Odésionisé 3x, 1 min chacune.
    5. Immerger les lames dans de l’éthanol à 95% pendant 1 min. Immergez les lames dans une solution d’éosine/orange G pendant 1,5 min.
    6. Immerger les lames successivement dans 95% d’éthanol, 100% éthanol, xylène, xylène et xylène pendant 1 min, respectivement.
    7. Couvrir les lames par résine neutre.
  11. Examinez toutes les lames au microscope et notez statistiquement sur une échelle de 0 à 13 par observation en double aveugle, selon le système de notation14 de Mankin.
  12. Immunohistochimie
    1. Rincer les lames avec du H2O désionisé pendant 3 min.
    2. Immerger les lames dans du citrate de sodium 0,1 M et placer les lames dans un four à 60 °C pendant 4 h pour récupérer l’antigène.
    3. Immergez des diapositives dans du Triton X-100 à 0,3 % dans du PBS pendant 10 min. Ensuite, rincez les lames avec PBS 2x, 3 min chacune.
    4. Incuber des sections dans une solution à 3% H2O2 dans du méthanol à TA pendant 10 min pour bloquer l’activité endogène de la peroxydase. Rincer les lames avec du PBS 2x, 3 min chacune.
    5. Incuber des sections avec du sérum de chèvre à 5% dans du PBS pendant 30 minutes à TA pour bloquer toute liaison non spécifique. Rincer les lames avec du PBS 2x, 3 min chacune.
    6. Incuber des sections pendant une nuit à 4 °C avec 100 μL d’anticorps primaires dilués au PBS (1:1 000) contre le collagène de type II chez le rat (Col2), le collagène de type X (Col10) et la métalloprotéinase matricielle 13 (MMP13). Rincer les lames avec du PBS 2x, 3 min chacune.
    7. Incuber des sections avec 100 μL d’anticorps secondaire dilué au PBS (1:1 000) (secondaire anti-souris chèvre ou secondaire anti-souris chèvre) pendant 20 min à TA. Rincer les lames avec du PBS 2x, 3 min chacune.
    8. Incuber les sections avec 100 μL de solution de travail de 3,3′-diaminobenzidine (DAB). Surveillez la réaction pendant que la réaction chromogène rend les sites épitopiques bruns.
      ATTENTION : Le DAB est cancérigène. Portez toujours des gants et travaillez dans une cagoule lorsque vous travaillez avec DAB.
      REMARQUE: Le temps de développement des couleurs peut varier de quelques secondes à 10 min.
    9. Dès qu’une couleur brune se développe sur les sections, rincer les lames avec du H2O 2x désionisé, 3 min chacune.
    10. Immerger les lames dans l’hématoxyline pendant 1−2 min pour contre-teindre les lames. Ensuite, rincer les lames avec leH2Odésionisé 3x, 1 min chacune.
    11. Immerger les lames successivement dans 95% d’éthanol, 100% éthanol, xylène, xylène et xylène pendant 1 min, respectivement.
    12. Couvrir les lames par résine neutre.
    13. Observez la couleur de la coloration des anticorps dans les sections au microscope.

Résultats

Avec cette méthodologie, nous avons établi un modèle de douleur arthrose chez le rat et détecté les changements qui en résultent. MWT et TWL reflétaient respectivement l’allodynie mécanique et l’hyperalgésie thermique. Comme le montre la figure 1, l’AIM a induit une allodynie mécanique et une hyperalgésie thermique présentes de manière dose-dépendante. Remarquablement, la diminution de MWT a atteint un pic de 21 jours à 28 jours, puis a rebondi, suggérant que la répara...

Discussion

Le modèle de l’arthrose chez le rat induit par MIA est un modèle bien établi et largement utilisé. L’injection intra-articulaire d’AMI provoque initialement une inflammation sévère et aiguë, ce qui donne lieu à la phase plus longue et dégénérative de l’arthrose17,18. Dans cette recherche, nous avons mesuré la sensibilité nociceptive par MWT et TWL, et évalué les altérations de la démarche avec un système d’imagerie. Des rapports antér...

Déclarations de divulgation

Les auteurs n’ont rien à divulguer.

Remerciements

Cette étude a été financée par la Fondation provinciale des sciences naturelles du Zhejiang de Chine (subvention n° : LY17H270016), la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine (subvention no : 81774331, 81873049 et 81673997) et le Zhejiang Provincial Science and Technology Project of Traditional Chinese Medicine of China (subvention no : 2013ZQ007 et 2016ZZ011).

matériels

NameCompanyCatalog NumberComments
Anti-Collagen II antibodyAbcam(UK)34712Primary antibody for immunohistochemistry (IHC)
Anti-Collagen X (Col10) antibodyAbcam(UK)49945Primary antibody for IHC
DigiGait Imaging SystemMouse Specifics (Boston, MA, USA)Equipment for gait patterns analyses
EosinSigma-Aldrich861006The dye for HE staining
Fast Green FCFSigma-AldrichF7252The dye for SO staining
Goat anti-mouse antibodyZSGQ-BIO (Beijing, China)PV-9002Secondary antibody for IHC
Goat anti-rabbit antibodyZSGQ-BIO (Beijing, China)PV-9001Secondary antibody for IHC
HematoxylinSigma-AldrichH3163The dye for HE staining
MIASigma-AldrichI4386-10Gpowder
MMP13Cell Signaling Technology, Inc. (Danvers, MA, USA)69926Primary antibody for IHC
Modular tissue embedding centerThermo Fisher Scientific (USA)EC 350Produce paraffin blocks.
Plantar Test apparatusUgoBasile (Italy)37370Equipment for TWL assay
PrimeScript RT reagent Kit (Perfect Real Time)TaKaRa Biotechnology Co. Ltd. (Dalian, China)RR037AExtracte total RNA from cultured cells
Rotary and Sliding MicrotomesThermo Fisher Scientific (USA)HM325Precise paraffin sections.
Safranin-OSigma-AldrichS2255The dye for SO staining
Tissue-Tek VIP 5 JrSakura (Japan)Vacuum Infiltration Processor

Références

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