Questo lavoro è stato supportato da sovvenzioni da parte del National Institutes of Health, National Institute of General Medical Science (R01GM063075) e il Centro Nazionale di Medicina Complementare e Alternativa (R01AT05076).

1. Istituzione di un modello animale di sepsi <ol><li> I topi sono anestetizzati con ketamina (75 mg / kg, intramuscolare, IM) e xilazina (10 mg / kg, im), e posto in posizione supina. </li><li> Fissare i piedini del mouse con il nastro per garantire una posizione stabile. </li><li> Pulire l&#39;addome con 3 scrub alternati di betadine o altro disinfettante cutaneo e alcool. Quindi, una incisione mediana 15 mm per esporre il cieco. </li><li> Legare il cieco con una sutura di seta 4-0 a circa 5,0 millimetri dalla punta cecale, e poi perforare il moncone ligato cecale una volta con un 22-gauge per consentire estrusione di feci. </li><li> Il cieco viene immediatamente sostituito alla sua normale posizione intra-addominale. </li><li> Chiudere il sito di incisione in due strati, chiudendo prima la muscolatura dell&#39;addome con suture assorbibili, e poi chiudendo la pelle con clips ferite o suture assorbibili. </li><li> Resuscitare il mouse con 0,5 ml di soluzione salina normale e una singola farese di imipenem (0,5 mg / topo, sottocutanea) immediatamente dopo il completamento della procedura chirurgica. </li><li> Riportare il mouse avanti ad una gabbia pulita con libero accesso a cibo e acqua. </li><li> Al momento dopo CLP vari punti, estratto di erbe o componente viene somministrato per via intraperitoneale. </li><li> Sopravvivenza degli animali è monitorato per più di due settimane. Gli animali moribondi che presentano difficoltà di stare in piedi, respiro agonico, grave atrofia muscolare e sanguinamento incontrollato dovrebbero essere l&#39;eutanasia per inalazione di anidride carbonica overdose. </li><li> È importante notare che i livelli circolanti di citochine sono parametri importanti in questi studi. Diversi analgesici hanno dimostrato di influire rilascio di citochine e le attività, e quindi sono stati volutamente evitati in cura post-operatoria. </li></ol> 2. Preparazione di Estratto di erbe <ol><li> Estrarre le erbe in acqua calda (85 ° C) per 1-4 ore (1 ora per le foglie, e 4 ore per le radici). </li><li> Centrifugare d&#39;acqua in modofrazione luble (3300 g, 20 min, 4 ° C) per rimuovere le particelle insolubili. </li><li> Filtrare il surnatante attraverso un filtro da 0,2 um. </li><li> Il chiaro frazione solubile in acqua filtrato viene poi frazionata mediante ultrafiltrazione usando Centriprep YM-10 filtro centrifugo (Catalog no. 4305, Millipore). </li><li> Il risultato basso (&lt;10 kDa) e alta (&gt; 10 kDa), frazioni di peso molecolare (MWF) sono sottoposti a screening per HMGB1 che inibiscono le attività che utilizzano le culture macrofagi. </li><li> La somministrazione intraperitoneale di estratti di erbe HMGB1-inibitori o dei componenti a 24 ore dopo CLP per valutare la loro efficacia terapeutica. </li></ol> 3. Macrofagi isolamento peritoneale <ol><li> Thioglycollate brodo (4%, 2.0 ml) viene somministrato per via intraperitoneale in topi normali. </li><li> Macrofagi peritoneali primari vengono raccolte in 3 giorni come descritto in precedenza 10. </li><li> I macrofagi sono pre-coltivate in mezzo DMEM (Gibco BRL, Grand Island, NY) supplementato con 10% di siero fetale bovino (FBS), 2 mmol / L glutammina e 1% di penicillina. </li><li> Macrofagi aderenti sono delicatamente lavate con, e coltivate in, privo di siero OPTI-MEM I due ore prima della stimolazione con endotossina batterica (lipopolisaccaride, LPS, E. coli 0111: B4, Sigma-Aldrich). </li><li> A 16 ore dopo la stimolazione con LPS, livelli di HMGB1 nel terreno di coltura sono determinati mediante Western blotting 11. </li><li> L&#39;intensità relativa banda è stata quantificata utilizzando l&#39;immagine NIH 1,59 software per determinare i livelli HMGB1 con riferimento alle curve standard generata con purificato HMGB1. </li></ol> 4. Risultati rappresentativi 1. CLP induce infiammazione sistemica e locale. Entro poche ore di intervento chirurgico CLP, gli animali mostrano segni clinici di sepsi che comprendono piloerezione, letargia, stringendosi, e la diminuzione dell&#39;assunzione di cibo e acqua. Animali in via di sviluppo uno peritonite grave con sistemica consecutivol&#39;infezione di solito muoiono entro 48-96 ore. Tuttavia, anche età, sesso, e sfondo genetico-matched animali possono rispondere a CLP chirurgia in modo distinguibile nel corso di sepsi sperimentale. Per esempio, a 48 ore dopo CLP, mentre alcuni animali possono aver avvicinato lo stato moribondo (come definito nella Figura 1), altri possono rimanere in uno stato di non-moribonda. Indagini complete di citochine circolanti rivelato differenze drammatiche nei livelli di diverse citochine (per esempio, IL-6, KC, MIP-2, e sTNFR1) tra topi negli stati moribonde e non moribondo (Figura 1) 12. In particolare, questi mediatori infiammatori sono stati classificati come marcatori surrogati di sepsi perché i loro livelli circolanti sono indicatori attendibili di esito letale nel 12-14 sperimentale o clinico sulla sepsi 15. Inoltre, CLP anche indotto rilascio locale di varie citochine pro-e anti-infiammatorie e chemochine. Ad esempio, a48 ore dopo CLP, notevoli quantità di citochine (ad esempio, IL-6) e chemochine (KC e MIP-2) possono ancora essere misurato non solo sistemico nel sangue, ma anche localmente nel liquido di lavaggio peritoneale (Figura 2). 2. Screening per l&#39;estratto di erbe HMGB1-inibitori o componenti. Utilizzando colture di macrofagi, siamo stati in grado di valutare le capacità dei vari estratto di erbe o di componenti di inibire endotossina-indotto rilascio HMGB1 (Figura 3). Alla luce della loro capacità di inibire la liberazione HMGB1, abbiamo ulteriormente esplorato la loro efficacia in modelli animali sepsi. Date le cinetiche di ritardo e prolungato accumulo di HMGB1 nella sepsi sperimentale 8, la prima dose di HMGB1 inibitori è stata data 24 ore dopo l&#39;insorgenza di sepsi - un punto di tempo in cui topi hanno sviluppato chiari segni di sepsi compresi letargia, diarrea e piloerezione. Come mostrato in figura 4, ritardata e somministrazione ripetuta di un importante tè verde component, epigallocatechina-3-gallato (EGCG), con inizio alle 24 ore dopo l&#39;insorgenza di sepsi, salvato in modo significativo i topi da sepsi letale 12. Anche quando somministrato per via orale, EGCG topi ancora salvati dalla sepsi letale, aumentando in modo significativo i tassi di sopravvivenza degli animali dal 16% al 44% 16. Sarebbe importante per determinare se le terapie combinatorie con diversi ingredienti erboristici potrebbe ottenere una significativa protezione migliore in modelli animali di sepsi. Presi insieme, questi dati sperimentali convalidato il nostro approccio alla schermata nuovi agenti terapeutici utilizzando un modello animale di CLP-indotta da sepsi. 5. Risultati rappresentativi <img alt="Figura 1" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig1.jpg" /> Figura 1. I livelli circolanti di marcatori surrogati sono drammaticamente più elevato negli animali settici che si avvicinano stato moribondo. Balb / C topi sono stati sottoposti a sepsi da CLP e monitorati per lo sviluppo di segni di malattia. Afase avanzata di sepsi (52 hr dopo CLP), il sangue è stato raccolto da 3-topi normali (CLP), 3 topi settici che si avvicinano allo stato moribondo, e 3 topi settiche nel settore non-statale moribonda. Siero è stato riunito da ciascun gruppo, e analizzati per il profilo di citochine da parte array di anticorpi. Si noti la differenza drammatica i relativi livelli di alcuni marcatori surrogati tra i diversi gruppi. Adattato da doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 con il permesso rilasciato dal publisher. <img alt="Figura 2" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig2.jpg" /> Figura 2. Rilevamento di citochine locali e sistemiche e chemochine a 48 ore post-CLP. Balb / C topi sono stati sottoposti a sepsi da CLP, e sangue o liquido peritoneale sono state raccolte a 48 ore dopo CLP. Relativi livelli di diverse citochine e chemochine in pool di siero o nel liquido di lavaggio peritoneale sono stati misurati mediante array di anticorpi citochine, ed espresso in unità arbitrarie (UA). Come fluido sa controlli, sangue e peritonealemples sono stati ottenuti da animali sani (normali-CLP) senza laparotomia. <img alt="Figura 3" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig3.jpg" /> Figura 3. Componente di Herbal dose-dipendente inibito endotossina-indotto HMGB1 rilascio in colture primarie di macrofagi. Primarie macrofagi peritoneali murini sono state stimolate con LPS in assenza, o presenza di componenti a base di erbe (per esempio, EGCG, 15 pm). A 16 ore dopo la stimolazione con LPS, livelli di HMGB1 nel terreno di coltura sono stati determinati mediante Western blotting. Adattato da doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 con il permesso rilasciato dal publisher. <img alt="Figura 4" src="/files/ftp_upload/3926/3926fig4.jpg" /> Figura 4. Componente di Herbal salvato i topi da sepsi letale. Balb / C topi sono stati sottoposti a sepsi letale da CLP, e la componente a base di erbe (EGCG) è stato somministrato per via intraperitoneale a +24, +48, +72 ore dopo l&#39;insorgenza di sepsi. Unsopravvivenza IMAL è stata monitorata per un massimo di due settimane. Il metodo di Kaplan-Meier è stato utilizzato per confrontare le differenze nei tassi di mortalità tra i gruppi. *, P &lt;0,05 rispetto salina. Adattato da doi: 10.1371/journal.pone.0001153.g006 con il permesso rilasciato dal publisher.

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TNF-alpha MAb Sepsis Study Group.</a> JAMA. 273, 934-941 (1995).</li><li>Cohen, J. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Adjunctive+therapy+in+sepsis:+a+critical+analysis+of+the+clinical+trial+programme.">Adjunctive therapy in sepsis: a critical analysis of the clinical trial programme.</a> Br. Med. Bull. 55, 212-225 (1999).</li><li>Dellinger, R. P. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=PubMed&cmd=Search&doptcmdl=Citation&defaultField=Title+Word&term=Surviving+Sepsis+Campaign:+international+guidelines+for+management+of+severe+sepsis+and+septic+shock:+2008.">Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008.</a> Crit. Care Med. 36, 296-327 (2008).</li><li>Wang, H., Zhu, S., Zhou, R., Li, W., Sama, A. 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AES HW e sono co-inventori di domande di brevetto relative a HMGB1 inibitori tanshinones) come potenziali agenti terapeutici per la sepsi.

In laboratorio, modelli animali di sepsi sono stati impiegati per comprendere la patogenesi di sepsi, al fine di sviluppare nuove terapie potenziali. La loro rilevanza clinica rimane un argomento di dibattito prima della traduzione con successo studi su animali in applicazioni cliniche per la sepsi. Sebbene anticorpi neutralizzanti contro citochine precoci (ad esempio, TNF) sono stati protettivo in modelli animali di batteriemia / endotossemia 17,18, in realtà peggiorano sopravvivenza nel modello animale di ...

<table border="1"><tbody><tr><td> Nome del reattivo </td><td> Azienda </td><td> Numero di catalogo </td></tr><tr><td> Betadine </td><td> Purdue Products LP </td><td> 25655-41-8 </td></tr><tr><td> imipenem </td><td> Merck &amp; Co., Inc. </td><td> 9882821 </td></tr><tr><td> Ketamina HCl </td><td> Hospira Inc. </td><td> RL-0065 </td></tr><tr><td> Xilazina </td><td> Lloyd Laboratories </td><td> 4821 </td></tr><tr><td> Autoclip </td><td> Becton Dickinson </td><td> 427631 </td></tr><tr><td> Seta filo di sutura 4-0 </td><td> Roboz </td><td> SUT-15-2 </td></tr><tr><td> Surflo IV Catetere </td><td> Terumo </td><td> SR * OX2419CA </td></tr><tr><td> RayBio del mouse citochine serie di anticorpi </td><td> RayBiotech, Inc. </td><td> AAM-CYT-3 </td></tr><tr><td> Thioglycollate </td><td> Becton Dickinson </td><td> 211716 </td></tr></tbody></table>

use of animal model of sepsis to evaluate novel herbal therapies

Sepsi si riferisce ad una sindrome da risposta infiammatoria sistemica risultante da una infezione microbica. È stato simulato routine negli animali con varie tecniche, tra cui l&#39;infusione di esogeno tossina batterica (endotossemia) o batteri (batteriemia), nonché la perforazione chirurgica del cieco mediante ligazione cecale e puntura (CLP) 1-3. CLP permette fuoriuscite batteri e contaminazione fecale della cavità peritoneale, imitando la malattia clinica nell&#39;uomo di appendicite perforata o diverticolite. La gravità di sepsi, come risulta dalle eventuali tasso di mortalità, può essere controllata chirurgicamente variando la dimensione dell&#39;ago utilizzato per la puntura cecale 2. Negli animali, CLP induce simile, emodinamica bifasica risposte cardiovascolari, metaboliche, immunologiche e di come è stato osservato durante il decorso clinico di sepsi umana 3. Pertanto, il modello CLP viene considerato come uno dei modelli più clinicamente rilevanti per sepsi sperimentale 1-3. &lt;/ P&gt; Vari modelli animali sono stati utilizzati per illustrare i meccanismi complessi alla base della patogenesi di sepsi sperimentale. La conseguenza letale di sepsi è attribuibile in parte ad un accumulo eccessivo di citochine precoci (ad esempio TNF, IL-1 e IFN-γ) 4-6 e mediatori proinfiammatori ritardo (ad esempio, HMGB1) 7. Rispetto ai primi citochine proinfiammatorie, tarda ad azione mediatori hanno una finestra terapeutica più ampia per le applicazioni cliniche. Per esempio, la somministrazione ritardata di HMGB1 Anticorpi neutralizzanti che iniziano 24 ore dopo la CLP, ancora salvato i topi di letalità 8,9, stabilendo HMGB1 come mediatore di sepsi tardiva letale. La scoperta di HMGB1 come un tardo-acting mediatore ha avviato un nuovo campo di indagine per lo sviluppo di terapie che utilizzano sepsi Medicina Tradizionale Cinese di erbe. In questo articolo descriviamo una procedura di CLP-indotta la sepsi, e il suo utilizzo nello screening di medicina di erbe per HMGB1-targeting terapie.

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Use of Animal Model of Sepsis to Evaluate Novel Herbal Therapies

Sepsi si riferisce ad una sindrome da risposta infiammatoria sistemica risultante da una infezione microbica, e può essere simulato da una tecnica chirurgica denominata legatura cecale e puntura (CLP). Qui si descrive un metodo per utilizzare CLP-indotta modello animale per lo screening erbe medicinali per gli agenti terapeutici.

Uso di un modello animale di sepsi per valutare nuove terapie a base di erbe

Sepsis refers to a systemic inflammatory response syndrome resulting from a microbial infection. It has been routinely simulated in animals by several ...

use-of-animal-model-of-sepsis-to-evaluate-novel-herbal-therapies

Research

JoVE Journal

Medicine

19.3K Views.  North Shore – LIJ Health System. Sepsi si riferisce ad una sindrome da risposta infiammatoria sistemica risultante da una infezione microbica, e può essere simulato da una tecnica chirurgica denominata legatura cecale e puntura (CLP). Qui si descrive un metodo per utilizzare CLP-indotta modello animale per lo screening erbe medicinali per gli agenti terapeutici.