12.1 : שימוש לרעה בסמים והתמכרות: תופעות פרמקולוגיות

התמכרות, תלות ושימוש לרעה בסמים הם תופעות מרוכבות היכולות להוביל למצבים חריגים שונים. תלות פיזית מתייחסת למצב של הסתגלות פרמקולוגית לסם. הסתגלות זו לעיתים קרובות גורמת לסבילות - תגובה מופחתת לסם בעקבות מתן חוזר. כאשר השימוש בסם מופסק בפתאומיות, תסמיני גמילה מופיעים בשל הצורך של הגוף להתאים את עצמו מחדש מחוסר איזון הנגרם מבחינה תרופתית. עם זאת, סבילות ותסמיני גמילה אינם בהכרח מעידים על התמכרות. התמכרות היא מצב חמור יותר המתאפיין בשימוש כפייתי ולא נשלט בסמים. לרוב, היא מתחילה בהפעלת מעגלי תגמול במוח שמניעים את ההתנהגות. סבילות יכולה להתרחש בשל כמה מנגנונים, כולל סבילות פרמקוקינטית, פרמקודינמית ולמידתית. הבנה שגויה של סבילות עלולה להוביל משתמשי אופיואידים בתרופות עצמיות להסתכן במנת יתר על ידי חריגה מהרמות הבטוחות. באופן מדאיג, מנת יתר מקרית עברו את תאונות הדרכים כסיבה מובילה למוות בקרב צעירים בארצות הברית.

סמים ממכרים מגבירים את רמת הדופמין (DA) במערכת המזולימבית, שמקורה באזור הטגמנטום הגחוני (VTA) ומקרינה לאזורים שונים במוח, כולל גרעין האקומבנס, האמיגדלה, ההיפוקמפוס וקליפת המוח הקדם-מצחית. החיזוק הנגרם מהסמים מתווך על ידי ירי של נוירוני דופמין ב-VTA, מה שמוביל לרמות מלאכותיות מוגברות של DA באתרים המעורבים בתגמול - תופעה המוכרת כהשערת הדופמין של ההתמכרות. עם זאת, השערה זו מאותגרת על ידי ניסויים המראים שעכברים חסרי המטרה המולקולרית הראשית של קוקאין עדיין מסוגלים למתן עצמי של הסם. סמים ממכרים מסווגים לשלוש קטגוריות בהאתם למטרות המולקולריות שלהם: קולטנים מצומדים לחלבון G, קולטנים אינוטרופיים/תעלות יונים ונשאי אמינים ביוגניים. בנוסף, גירויים אברסיביים מפעילים תת-אוכלוסיות של נוירוני דופמין, מה שמציע מקבילות בין מערכות הלמידה של תגמול ואברסיה שמקורן ב-VTA. התפתחות הפרעות שימוש לרעה בסמים מושפעת ממשתני הגורם (כגון חיזוק תרופתי, מהירות התחלה ורמות דופמין בסטריאטום הגחוני) משתני מארח (כולל גנים הקשורים לספיגה, חילוף חומרים, הפרשה, סבילות מולדת והפרעות פסיכיאטריות), וכן משתנים סביבתיים (כגון נורמות חברתיות ולחץ חברתי). רופאים חייבים להבין את ההבחנה בין תלות להתמכרות כאשר הם רושמים תרופות הגורמות לסבילות ולהיות ערניים לתמסיני גמילה אפשריים אם המינון מופחת.