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In questo articolo

  • Riepilogo
  • Abstract
  • Introduzione
  • Protocollo
  • Risultati
  • Discussione
  • Divulgazioni
  • Riconoscimenti
  • Materiali
  • Riferimenti
  • Ristampe e Autorizzazioni

Riepilogo

Fatigue is a common, undertreated and frequently poorly-understood symptom in many diseases and disorders. New preclinical assays of fatigue may help to improve current understanding and future treatment of fatigue. To that end, the current protocol provides a novel means of measuring fatigue-like behavior in the mouse.

Abstract

La fatica è un sintomo di primo piano in molte malattie e disturbi e riduce la qualità della vita di molte persone. La mancanza di patogenesi chiara e il fallimento degli interventi in corso per trattare adeguatamente la fatica in tutti i pazienti lascia la necessità di nuove opzioni di trattamento. Nonostante la necessità terapeutica e l'importanza della ricerca preclinica per aiutare a identificare nuovi trattamenti promettenti, alcuni saggi preclinici di stanchezza sono disponibili. Inoltre, il test preclinico più comune utilizzato per valutare il comportamento a fatica simile, ruota in esecuzione volontaria, non è adatto per l'uso con alcuni ceppi di topi, potrebbe non essere sensibili ai farmaci che riducono l'affaticamento, e ha relativamente bassa produttività. L'attuale protocollo descrive un romanzo, non volontaria test preclinico di comportamento a fatica simile, la prova di fatica treadmill, e fornisce la prova della sua efficacia nel rilevare comportamento a fatica simile nei topi trattati con un farmaco chemioterapico noto per provocare affaticamento negli esseri umani e affaticamento comportamento -come in AnimaLS. Il test può essere una utile alternativa alla ruota portante, come comportamento a fatica-like e potenziali interventi possono essere valutati in un maggior numero di topi oltre un periodo di tempo più breve, permettendo così veloce scoperta di nuove opzioni terapeutiche.

Introduzione

La fatica colpisce una vasta gamma di persone, in grado di ridurre notevolmente la qualità della vita, e spesso ha una patogenesi poco chiara o sconosciuta. Legata al cancro stanchezza (CRF), per esempio, viene vissuto dalla maggior parte dei pazienti affetti da cancro in fase di trattamento e può persistere a lungo dopo il trattamento del cancro è stata completata e in assenza di cancro rilevabile 1. Inoltre, la fatica è anche un sintomo di rilievo in numerosi altri disturbi e malattie, tra cui la sindrome da stanchezza cronica, depressione, diabete, e la fibromialgia. Fortunatamente, ci sono interventi non farmacologici che sono in grado di aiutare alcune persone in situazione di affaticamento (ad esempio, l'esercizio fisico può ridurre CRF per alcuni pazienti con carcinoma mammario 2,3), ma molte persone manca ancora un trattamento efficace. Inoltre, trattamenti farmacologici esistenti per CRF non sono stati trovati per essere sostanzialmente, se non del tutto, efficaci 4-7.

Nonostante la necessità terapeutica e la mancanza di drug opzioni di trattamento, test preclinici di stanchezza per facilitare la scoperta e lo sviluppo di trattamenti innovativi fatica sono carenti, soprattutto nei modelli animali. Uno dei pochi test preclinici di stanchezza per gli studi sui roditori è l'attività di volontariato ruota in esecuzione (VWRA) 9-15, in cui i topi o altri roditori hanno accesso gratuito a una ruota in esecuzione e la loro attività gestione quotidiana viene registrata. In molti studi, VWRA è l'unica misura del comportamento a fatica simile, con comportamento a fatica come definita (sia VWRA o il protocollo corrente) come una diminuzione dell'attività fisica misurata nel gruppo sperimentale. Anche se VWRA in grado di fornire una misura longitudinale utile di fatica simile comportamento, si tratta di un test relativamente basso throughput, in esecuzione varia considerevolmente tra i ceppi inbred topo 16, e richiede soggetti ad essere alloggiati individualmente, che possono causare cambiamenti nel comportamento e test delle prestazioni 17-19. Altri saggi, come il monitoraggio comportamentale gabbia casa eanalisi, può anche fornire la raccolta di dati continuo e alcuni sistemi può consentire ai soggetti di essere alloggiati in coppia 20. Questi test hanno utilità, ma possono essere meno sensibili come mezzo di rilevamento comportamento a fatica simili e, come ruota portante, sono anche a basso rendimento.

In contrasto con VWRA, test del mouse tapis roulant non si basano su attività di volontariato e può essere completato in un breve lasso di tempo, permettendo un throughput più elevato. In confronto a VWRA, questi test impiegano motivatori esterni. In particolare, vi è generalmente una griglia metallica elettrificata situato nella parte posteriore del nastro mobile per fornire topi con una scossa elettrica dovrebbero cessare di funzionare. In aggiunta a questa griglia di shock, i topi possono essere motivati ​​a correre sul tapis roulant con molti altri metodi, tra cui incitamento, colpendo, o toccarli con mano, pennello, o un altro strumento e dirigendo brevi sbuffi di aria a loro. Invece di stanchezza, i test del mouse tapis roulant sono spesso utilizzati per misurare aerobica e / o anaerobic capacità di esercizio 21-25. I topi sono motivati ​​a correre fino a quando non sono in grado di o non vogliono continuare a correre sul tapis roulant come un mezzo per sfuggire ulteriori scosse elettriche. Test quindi termina quando i topi si incontrano il criterio di esaurimento. In questi protocolli, al fine di garantire che i topi raggiungere la vera stanchezza fisiologica, il criterio di esaurimento è spesso definito come spendere cinque secondi continui recante sulla parte superiore della griglia di shock e non riuscendo a continuare l'esecuzione di fronte a stimoli avversi ripetuti. Così, comportamento a fatica, come può essere mascherato nei test tipici tapis roulant a causa della natura forte avversione della motivazione esterna e il criterio per porre fine al test. È interessante notare, e in contrasto con molti altri studi che utilizzano tapis roulant roditori, una recente pubblicazione descrive un'altra versione di un test tapis roulant di fatica, che è stato utilizzato come parte di un esame degli effetti dello stress sociale nei topi 26. Anche se il metodo utilizzato da questo gruppo marcatamente differiva dal cuprotocollo rrent (vale a dire, hanno impiegato un tapis roulant a corsia unica e richiesto 10 secondi di scossa elettrica come criterio per porre fine la loro prova), il loro studio mette in evidenza l'utilità e l'interesse per lo sviluppo di un test di fatica semplice rapido utilizzare il tapis roulant mouse.

La fatica è probabile che sia rilevabile con mezzi diversi dalla ruota in esecuzione e alterazioni nei comportamenti di routine. CRF rende i pazienti si sentono esausti da una minore quantità di affaticamento muscolare, come determinato da analisi elettromiografica, rispetto alle persone senza CRF 27. Inoltre, ridotta motivazione è stato notato e si misura con diverse scale di misura la fatica umana 28,29. Così, un utile test preclinico di comportamento a fatica, come dovrebbe distinguere tra topi sani e affaticato, sulla base di una misura diversa capacità fisiologica e non deve far dimenticare diminuzioni di motivazione. Per raggiungere questo fine, evitando limitazioni di VWRA e altri saggi, i wa metodo attuales sviluppata adattando il test del mouse treadmill. Questo metodo utilizza una griglia di shock come unica motivazione esterna per rendere i topi correre sul tapis roulant. I topi imparano presto che la griglia fornisce uno stimolo repulsivo e tempestivamente allontanarsi da esso, quando sono immessi sul tapis roulant e mantenere una certa distanza da essa durante l'esecuzione.

Quando i topi affaticamento, passano sempre più tempo verso il retro del tapis roulant invece di mantenere velocità verso l'estremità anteriore. Pertanto, il criterio di fine prova in questo protocollo è passare cinque secondi continui nella zona affaticamento designato (cioè, la parte posteriore del tapis roulant, che vanno da circa una lunghezza del corpo dalla griglia shock, compreso, la griglia shock). Questo sfrutta la natura avversione della griglia senza la necessità di topi per ricevere molti o qualsiasi scosse effettive dopo l'allenamento. Consentendo topi per completare test utilizzando il criterio di corrente anziché esaurimento (come sopra definito),Questo metodo fornisce un mezzo per utilizzare il tapis roulant per misurare comportamento a fatica simile piuttosto che il suo massimo (o quasi massimale) funzionalità fisiologica. Così, questo metodo può fornire un semplice, saggio ad alta prestazione del comportamento a fatica simile nei topi e può servire sia come misura indipendente o complementare ad altri test di comportamento a fatica simile.

Protocollo

Questa procedura è stata approvata dal National Institute of Diabetes e Digestiva e Malattie renali cura degli animali e del Comitato Usa.

1. Preparazione

  1. Per consentire una rapida identificazione di ogni mouse prima della prova, tatuare le code di tutti i topi per essere addestrati e testati con segni di riconoscimento.
    NOTA: Questo passaggio è facoltativo. pennarello indelebile o altri metodi di identificazione possono essere utilizzati come alternativa al tatuaggio.
  2. Prima di formazione e topi di test, in modo che il tapis roulant è su una superficie piana e impostato sul tapis roulant a angolazione desiderata di inclinazione (angolo consigliato di inclinazione: 10 °, deve essere mantenuta costante per tutta la formazione e la sperimentazione) e impostare la frequenza di scosse elettriche e l'intensità in modo appropriato (consigliato: 2 Hz, 1,22 mA).
    NOTA: La scossa elettrica utilizzata dovrebbe produrre non più di una sensazione di formicolio delicato quando viene toccata da un dito senza guanto e dovrebbe essere consegnato in una fash pulsatilelitio (con ogni scossa della durata di 200 msec).
  3. Posizionare un foglio di carta da macellaio o di un tampone assorbente sotto il tapis roulant per raccogliere boli feci e l'urina durante l'allenamento e test.
  4. Posizionare un foglio di carta o un tampone assorbente sul terzo dell'alloggiamento treadmill (cioè, il coperchio di plastica trasparente che copre le corsie tapis roulant) lontano dalla griglia shock.
    NOTA: Questo passaggio è facoltativo, ma creare uno spazio più scuro e può fornire stimolo supplementare per impedire la porzione inferiore del tapis roulant.
  5. Se la pianificazione di utilizzare una spazzola metallica per fornire ulteriori motivazioni durante l'allenamento, in modo che si è prontamente disponibile prima di iniziare le sessioni di allenamento.
  6. Assicurarsi che qualsiasi farmaco o di un metodo per indurre e / o alleviare la fatica è disponibile e possono essere preparati o eseguite durante il Passo 2.14.

2. I topi di formazione per utilizzare il tapis roulant

NOTA: La formazione è necessaria per garantire che i topihanno familiarità con il tapis roulant e il compito e in grado di eseguire in modo appropriato durante il test. Se la maggioranza dei topi in formazione stanno ricevendo traumi o comunque uno scarso rendimento durante ogni sessione di formazione, corsi di formazione supplementari devono essere eseguite. Il primo giorno, la maggior parte dei topi sarà sconvolto diverse volte. Con il secondo giorno di allenamento, i topi dovrebbero essere raramente entrare in contatto con la rete. Se un mouse mostra costante scarsa prestazione di formazione, dovrebbe essere rimosso dallo studio. Per i topi di sesso femminile C57BL / 6NCr, questo è un evento raro (meno dell'1% sono stati rimossi dagli studi a causa della prestazione scarsa formazione), ma va notato che altri ceppi possono svolgere in modo diverso durante l'allenamento.

  1. Con il tapis roulant off (e la velocità impostata a 0 m / min), sollevare individualmente i topi dai topi coda e riporre in corsie separate di un tapis roulant del mouse. Prontamente attivare la griglia corrispondente dopo aver piazzato ogni mouse sul tapis roulant. Assicurarsi che i topi sono posti direttamente on la cintura tapis roulant.
    NOTA: La quantità di tempo e distanza ogni mouse viene tenuto dalla sua coda deve essere minimizzata ponendo gabbia vicino al treadmill prima di trasferire topi al tapis roulant e / o consentire topi stare su una piattaforma solida (per esempio, un coperchio gabbietta ) fino a quando sono vicino al tapis roulant e lo sperimentatore è pronto a metterli in tapis roulant.
  2. Lasciare i topi di esplorare liberamente il tapis roulant per 1-3 minuti o fino a quando ogni mouse ha esplorato la sua corsia e / o ricevuto almeno una scossa dalla rete.
  3. Accendere il tapis roulant e lentamente aumentare la velocità fino a che comincia a muoversi (circa 1,5 a 3,0 m / min). Monitorare tutti i topi per garantire che cominciano a piedi. Se il mouse non inizia a piedi o passeggiate verso la griglia di shock, essere pronti ad intervenire toccando il mouse con una spazzola metallica o la coda solletico.
  4. Lentamente aumentare la velocità tapis roulant a 8 m / min. Avviare un timer e continuare il comportamento di monitoraggio.
  5. Aumentare la velocità di tapis roulant9 m / min a 5 min, 10 m / min a 7 min, e fermare il tapis roulant a 10 min.
  6. Lasciare che i topi di esplorare brevemente il tapis roulant, quindi rimuovere e tornare ciascuno per la sua gabbia.
  7. Pulire il tapis roulant e la griglia con l'alcol e sostituire la carta o tampone assorbente sotto il tapis roulant.
  8. Per addestrare i topi, ripetere i punti da 2.1 a 2.7.
    NOTA: Lasciare alcol per asciugare prima di immettere nuovi mouse sul tapis roulant.
  9. Il secondo giorno di allenamento, ripetere il punto 2.1. Accendere il tapis roulant e aumentare la velocità di 10 m / min. Avviare un timer.
    NOTA: Velocità tappeto può essere aumentata più rapidamente rispetto al primo giorno di allenamento.
  10. Aumentare la velocità tapis roulant di 11 m / min a 5 min, 12 m / min a 10 min, e fermare il tapis roulant a 15 min.
  11. Rimuovere topi e restituirli alla loro gabbie.
  12. Pulire il tapis roulant e la griglia con l'alcol e sostituire la carta o tampone assorbente sotto il tapis roulant. Per addestrare i topi, ripetere i punti 2.9 tramite 2.12.
  13. Eseguire giorni aggiuntivi (3 giorni) di formazione nello stesso modo come il secondo giorno.
    NOTA: Questo passaggio è facoltativo, ma è fortemente raccomandato se la maggior parte o tutti i topi (dello stesso sesso e la tensione) addestrati Display difficoltà con il compito. I topi può essere generalmente buone prestazioni nella fase 3, quando sono stati addestrati per 3 giorni (vale a dire, con un ulteriore giorno di allenamento), anche se giorni aggiuntivi o meno di formazione possono essere appropriati a seconda della loro performance durante la seconda giornata di formazione e la durata di Passo 2.14.
  14. Lasciare almeno un giorno intero per passare in cui i topi non hanno alcuna esposizione al tapis roulant prima di procedere alla fase 3.
    NOTA: Qualsiasi farmaco (s) utilizzato per indurre e / o alleviare la fatica deve essere somministrata durante questa fase.
    NOTA: Questo periodo di tempo può essere variata in lunghezza e utilizzato per indurre fatica e / o prove interventi per ridurre o eliminare la stanchezza. Se il test i topi più di 7 giorni dopo aver completato la formazione, uno studio pilota si raccomanda diverificare che i topi utilizzati si esibiranno durante i test.

3. Treadmill Test di fatica

NOTA: In questo test, comportamento a fatica come è definito come trascorrere 5 secondi consecutivi nella "zona fatica". La zona fatica è definito come la regione che comprende la porzione del nastro treadmill entro circa 1 lunghezza del corpo della griglia urti e la griglia, in sé. Prima della prova, affinché il punto delineando questa zona è chiaro sperimentatore, ad esempio applicando un marchio da parte superiore o laterale delle corsie tapis roulant.

  1. Impostare la velocità di tapis roulant di 12 m / min. Non avviare il tapis roulant. Assicurarsi che scosse le griglie siano spenti.
  2. inserire autonomamente i topi in corsie separate del tapis roulant. Attivare la griglia corrispondente subito dopo aver piazzato ogni mouse sul tapis roulant.
  3. Contemporaneamente avviare il tapis roulant e un cronometro.
    NOTA: Non intervenire durante i test, tranne per rimuovere i topiche soddisfano il criterio per la rimozione (vedere il punto 3.5).
  4. Aumentare la velocità tapis roulant, come indicato nella tabella 1. Osservare attentamente tutti i topi durante tutta la prova.
    NOTA: Il tapis roulant velocità delle elencate nella tabella 1 sono stati selezionati sulla base di osservazioni da adulto di sesso femminile topi C57BL / 6NCr. Le velocità più elevate tapis roulant possono essere appropriati per i più grandi (per esempio, outbred CD-1 topi) o più topi atletici.
  5. Se un mouse rimane nella zona di fatica per 5 secondi continui, rimuovere immediatamente il mouse dal tapis roulant e registrare la durata e la distanza ha funzionato.
  6. Quando non i topi rimangono sul tapis roulant, fermare il tapis roulant. Pulire il tapis roulant e la griglia con l'alcol e sostituire la carta o tampone assorbente sotto il tapis roulant.
  7. Per testare i topi, ripetere i punti da 3.1 a 3.6.
    NOTA: Questo passaggio è facoltativo.

Risultati

Questo protocollo permette di comportamento a fatica come da misurare nei topi utilizzando un tapis roulant. I dati presentati in questa sezione sono stati ottenuti attraverso la formazione e la sperimentazione 3 distinti gruppi di topi utilizzando il protocollo corrente (escluso Figura 1A e 1C). Per indurre stanchezza, 5-fluorouracile (5-FU), un farmaco chemioterapico citotossico noti per causare affaticamento negli esseri umani 30 e comporta...

Discussione

L'attuale protocollo descrive come utilizzare un tapis roulant mouse per misurare il comportamento a fatica simile. Questo metodo presenta diversi vantaggi rispetto VWRA, un test preclinico comune del comportamento a fatica simile. VWRA richiede che i topi scelgono di interagire con il dispositivo di prova. Come risultato, alcuni ceppi inbred di topi raramente interagiscono con la ruota 16 e corrono così poco che può essere difficile o impossibile identificare una diminuzione stanchezza indotta in attiv...

Divulgazioni

The authors have nothing to disclose.

Riconoscimenti

This research was supported by the Intramural Research Program of the NIH, The National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK), Grant 1Z01 DK011006. We wish to thank Michele Allen for providing technical assistance, Eleni Solomos for editorial assistance, and the NIH veterinary and animal care staff for providing care for the mice used in developing this method.

Materiali

NameCompanyCatalog NumberComments
Exer 3/6 Animal TreadmillColumbus Instruments1050-RM Exer-3/6
StopwatchDaiggerEF24490M 
Wire brushFisher Scientific03-572-5
Compressed airDust-OffFALDSXLPW
Absorbent padsDaiggerEF2175CX 
Butcher paperNewell Paper Company4620510
Alcohol (70%)Fisher ScientificBP82011

Riferimenti

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