Comprensione dello sviluppo di vie compensatorie in un parassita mutante della malaria che ospita allele ipomorfico di chinasi simili alle piante

La resistenza ai farmaci è una sfida importante nella lotta contro la malaria. Il nostro studio mira a identificare le vie compensatorie nei parassiti della malaria contenenti allele ipomorfico di protein chinasi essenziali. Prendere di mira due chinasi contemporaneamente può essere una strategia migliore che evita di sviluppare resistenza ai farmaci contro le singole chinasi.

L'editing genetico con CRISPR-Cas9 ha apportato profondi benefici alla ricerca sulla malaria ed è stato determinante nell'esecuzione di scambi allelici, marcatura endogena, knockout condizionale e knockdown del gene bersaglio. Il meccanismo molecolare della resistenza ai farmaci, la comprensione della funzione del gene bersaglio e lo studio dell'interazione tra parassiti dell'ospite possono ora essere studiati con maggiore facilità. Le attuali sfide sperimentali includono l'espressione di proteine eterologhe in E.coli a causa dell'elevata ricchezza del genoma del plasmodio.

Inoltre, l'effetto target di CRISPR-Cas9 ha complicato l'interpretazione dei dati e ha portato a risultati errati. Una bassa efficienza di trascrizione con il parassita della malaria aumenta il tempo necessario per generare la modificazione genetica desiderata. I nostri risultati suggeriscono che il targeting di una singola chinasi nel parassita della malaria può portare a una sovraespressione compensatoria di altre chinasi.

Ciò solleva nuove domande sul potenziale della resistenza adattativa e se l'inibizione della doppia chinasi potrebbe prevenire efficacemente tale adattamento, aprendo strade per le strategie terapeutiche di combinazione. In futuro, il nostro laboratorio si concentrerà su altre protein chinasi essenziali dei parassiti della malaria utilizzando la genetica chimica. Il ricablaggio trascrizionale nei parassiti mutanti aiuterà a identificare percorsi compensatori che possono essere contemporaneamente mirati a prevenire lo sviluppo di resistenza ai farmaci contro le singole chinasi.