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要約

この研究では、肺デバイスをプライミングしてコーティングした人工肺中空糸の防汚活性を調査しました。この繊維の表面改質アプローチは実用的ですが、コーティングプロセスの有効性は、バンドル内の繊維マット層全体のグラフトカバレッジに依存します。

要約

人工肺線維束の表面積と体積の比率が高いため、ガス交換が促進されますが、線維の大きな表面積、密集した配置、および表面の化学的性質が血栓症の主な原因です。これを軽減するためには、表面の化学的性質を均一に改変して非特異的なタンパク質ファウリングを効果的に低減することが不可欠であり、これにより血栓症を抑制し、全身性抗凝固剤による血栓塞栓症や出血のリスクを低下させることができます。

本研究では、ポリプロピレン繊維束上の双性イオン性ポリマーグラフトの応用性と防汚性について検討した。グラフト化プロセスでは、双性イオン性ポリスルホベタイン分子とポリドーパミンリンカーを人工肺デバイスにプライミングし、 in situ コーティングを行いました。防汚性能は、標準的なフィブリノーゲン酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)および血小板乳酸デヒドロゲナーゼファウリングアッセイを使用して評価されました。X線光電子分光法により表面コーティングを確認し、コーティングされた繊維はコーティングされていない繊維と比較してファウリングの大幅な減少が観察され、グラフトプロセスの有用性と防汚効果の有望性が示されました。

しかし、プライミングによるコーティングでは、束内の繊維のコーティングの外観に違いが見られ、全体的な防汚性能に影響を与える可能性があります。この問題に対処することで、 in situ グラフトによって改変された肺線維束の防汚効率をさらに向上させることができると考えられます。

概要

人工肺線維は、中空糸膜とも呼ばれ、重症患者に呼吸補助を提供する体外式膜型人工肺(ECMO)デバイスの作製に不可欠な材料です。これらの繊維の複数の層が、ガス交換ユニットとして機能する高密度の束を構成しています。しかし、高分子繊維表面は血液凝固カスケードを活性化し、血栓形成(血栓症)を引き起こします。人工表面の血栓症は、主に凝固カスケードの活性化によって引き起こされます。これは、血栓の形成につながる一連の複雑な酵素反応です。血液が医療機器(人工肺、ステント、カテーテルなど)の異物と接触すると、凝固カスケードが引き起こされます1,2。このプロセスは、人工材料の表面に血液をさらすことから始まります。これにより、カスケードの内在性経路が活性化されます。この活性化により、フィブリノーゲンをフィブリンに変換する重要な酵素であるトロンビンが生成され、血栓の構造的基礎が形成されます。同時に、血小板が活性化され、その部位で凝集し、血栓をさらに強化します。その結果、血栓症が発生し、血流が妨げられ、脳卒中や心筋梗塞などの重篤な合併症を引き起こす可能性があります。

人工表面での血栓症を予防するために、ヘパリン、ワルファリン、および新しい直接経口抗凝固薬(DOAC)などの従来の抗凝固薬が一般的に使用されています3,4。これらの薬は、凝固カスケードのさまざまなステップを妨害することによって機能します。例えば、ヘパリンはトロンビンの天然阻害剤であるアンチトロンビンIIIの活性を高め、ワルファリンはビタミンK依存性凝固因子の合成を阻害します。ただし、抗凝固剤の使用にはいくつかの課題があります。まず、出血のリスクが高まり、特定の状況では生命を脅かす可能性があります。第二に、抗凝固薬の有効性は変動する可能性があり、特にワルファリンでは定期的なモニタリングと用量調整が必要です。さらに、抗凝固剤の長期使用は、骨粗鬆症や皮膚壊死などの副作用と関連しています。全身性抗凝固療法の必要性は、出血のリスクが高い患者における医療機器の使用も制限します。

血栓症は中空糸膜を横切るガス交換を妨げる可能性があるため、生体付着を防ぐために、ディップコーティングやエレクトロスピニングなどのさまざまな方法を使用して肺線維に防汚コーティングが施されています5,6。人工肺メーカーは、通常、繊維メーカーから市販されている中空繊維を加工し、固体コアの周りの繊維の束ね、束の端をポッティング(接着)し、ガスと血流チャネルを備えたハウジングカプセルにポッティングされた束を組み込む、組み立て後の洗浄などの手順で肺に組み立てます。肺に埋め込まれていない繊維のコーティングはより柔軟になりますが、結束前の段階での表面改質は、表面コーティングと下流のプロセス環境との間の機械的および化学的相互作用を必要とするいくつかの製造ステップにさらされます。これにより、血栓症を制限するために高いコーティングカバレッジが不可欠なデバイスでは、繊維が剥離する可能性があります。あるいは、コーティングを鉢植えの束に適用することもできます。完成した肺をコーティングする能力の利点は、人工肺デバイスや他の多くのデバイスの表面工学に対する実用的で簡単な修正アプローチであることです。しかし、一般的に、スプレーコーティングであろうとディップコーティングであろうと、コーティングを施す方法は、血栓症の予防にとってそれほど重要ではなく、コーティング自体の有効性です。例えば、医療機器に使われる中空繊維は、押出成形時にディップコーティングを施し、マットに編み、束に巻いて、完成した人工肺装置に組み込むことができます。あるいは、デバイスが製造された後にコーティングを施すこともできます。しかし、重要な要因は、抗血栓コーティング5の効果的な適用、耐久性、および有効性です。これは、全身性抗凝固剤がない場合、これらのコーティングの機能は血栓形成を防ぐためのパズルの不可欠なピースであり、効果的な血栓症予防を確実にするためには、非常に効率的で長持ちする防汚特性が必要であるためです。

抗血栓性コーティングの適用と抗凝固剤の同時低用量投与にもかかわらず、人工肺モジュールは、血栓症のために、数日から3週間の範囲の比較的短い使用期間の後にのみ交換する必要があります7,8。繊維膜のガス交換効率は、繊維の広い領域を覆う膜状の血栓構造(フィブリン、単一細胞、および細胞クラスターで構成される)による汚れにより、比較的短時間で劣化し、ガス拡散バリア9を増加させます。一般に、使用されるコーティングの種類および塗布方法10,11,12,13,14,15,16,17,18は、生体適合性および耐久性などの所望の特性に依存する。防汚コーティングのいくつかの例は、人工肺繊維に使用されています。それらには、生体適合性19、耐久性、および生物付着に対する耐性のために広く使用されているシリコーンが含まれます。ポリウレタン(PU)は、その生体適合性と生物付着に対する耐性によるものです20。その生体適合性および抗菌特性によるキトサン21,22、トロンビンを不活性化するヘパリン23,8、およびポリ(エチレングリコール)25,26、ポリ(2-メトキシエチルアクリレート)27、およびホスホリルコリン28,29を含む親水性24ポリマーベースのコーティング。

双性イオンコーティングは、全身の抗凝固療法を必要とせずに人工表面の血栓症を軽減するための有望な戦略です5,6。これらのコーティングは、正電荷と負電荷の両方を持つ分子で構成されており、互いにバランスを取り、親水性が高く、汚れにくい表面を実現します。これらのコーティングの双性イオン性は、凝固カスケードの開始における重要なステップであるタンパク質の吸着と血小板の接着を減少させます。双性イオンコーティングは、血液タンパク質と人工表面との間の初期相互作用を防ぐことにより、凝固カスケードの活性化を効果的に阻害し、血栓症のリスクを軽減します。このアプローチは、全身性抗凝固剤の必要性を最小限に抑えるだけでなく、医療機器の長期使用のためのより生体適合性の高いソリューションを提供します。

この研究では、超低ファウリング双性イオンポリ(スルホベタインメタクリレート)(pSBMA)コーティングと表面接着性ポリドーパミン(pDOPA)層を組み合わせて人工肺をプライミングする効果を評価しました。デバイスをプライミングした後、コーティングプロセス中に10分ごとに2時間、デバイスを左右に配置しました。繊維束全体のコーティングの潜在的なばらつきを評価するために、繊維の表面と束内に位置する繊維のフィブリノーゲンと血小板の汚れを測定しました。さらに、フローにさらされる前と後の肺からのファウリングデータを比較することにより、フローが防汚性能に与える影響を分析しました。複雑な媒体の流れを伴う長期的な生物付着防止アプリケーションの場合、双性イオンコーティングは、困難な作業である全血からの汚れを抑制するだけでなく、アプリケーション期間を通じて血行動態ストレスの下でもその有効性を維持する必要があります。これらのコーティングは、非特異的なタンパク質吸着に対して強力な立体反発力を提供し、基板と複合媒体との間に水和膜バリアを形成するための適切な表面充填密度を達成する必要があります。さらに、それらは、コーティングを基板30に固定するリンカーの脱落なしに、表面にしっかりと取り付けられたままでなければならない。ここで説明するプロトコルは、効果的かつ耐久性のある表面保護のためのこれらの重要な要件を満たすコーティングの適用を確実にするように設計されています。

プロトコル

このプロトコルは、ニューヘイブン大学のヒト研究倫理委員会のガイドラインに従っています。

1. 人工肺回路のコーティング

注:人工肺回路は、2段階の双性イオン性DOPA-SBMAグラフトアプローチに従ってコーティングされました。ファイバーバンドル/酸素供給器の詳細は専有情報です。コーティングされた肺の防汚活性に対する流れの影響に焦点を当てた実験では、酸素発生器とチューブ回路(5/16インチタイゴンチューブ、共役ポリカーボネートコネクタ付き)を、ポンプの最大流量1.22 L / minに制限された24時間のリン酸緩衝生理食塩水(PBS;pH 7.34、温度~37°C)の流れにさらしました。文脈上、酸素供給器の正確な流量は、患者のニーズと特定の臨床状況によって異なりますが、一般的に成人患者では2〜7 L / minの範囲です。この場合、PBSを使用して、フロー後にコーティングされた繊維の主要な血液凝固マーカーの汚れを簡単に定量化できるようにしました。全血の汚れによる交絡効果は、全血流を使用してコーティングされた繊維の防汚活性に対するせん断速度の影響を評価すると、PBSを使用することで排除されます。次の手順を使用して、人工肺をコーティングしました。

  1. 30%メタノールを脱イオン(DI)水で20分間再循環させ、続いて10%メタノールを脱イオン水とDI水で20分間再循環させることにより、肺回路を洗浄します。
  2. 紫外線オゾン分解(UVO)プラズマにさらされる前に、ろ過されたハウスエアで低流量で2時間回路を乾燥させます。
  3. 洗浄した肺回路をUVOプラズマ発生器(UVO-Cleaner)に入れて閉じ、デバイスとのプラズマ相互作用のためにUVOプラズマ発生器装置を20分間オンにします。
  4. プラズマ曝露後、デバイスは、プラズマ相互作用から生成される反応部位の表面鎖の再配置と隠蔽を制限するために、遅延なくコーティングステップに進む必要があります。
  5. デバイスの表面を変更している間、新しいコーティング溶液を準備します。600 mLのTRIS緩衝液(pH 8.5)に1.2 gのDopamine-HClを溶解し、続いてスルホベタインメタクリレート(SBMA)モノマーを1:15 DOPA:SMBA比で溶解します。
  6. コーティング溶液に5 mMの過ヨウ素酸ナトリウム(20 μL)液滴を加えて混合します。ガラスビーカー、マグネチックスターバーバー、150rpmのスタープレートを使用して、混合を支援します。
    注意: 準備後20分以内にコーティング溶液をデバイスに追加します。したがって、複数の肺がコーティングされている場合、デバイスをプライミングする簡単な方法(たとえば、プライミングにポンプを使用する)が役立つ場合があります。
  7. 大容量のシリンジ(60cc)を使用して、コーティング溶液で肺デバイスをプライミングし、回路を描画して充填します。回路の一方の端をクランプした状態で、もう一方の端からプライミングし、回路アクセスコネクタを介して気泡を回路から導くことができるようにします。
  8. 完全にプライミングされたら、デバイスをUV光源の下に2時間置き、プライミングされたデバイスの端を10分ごとに上下に向きを変えて溶液を攪拌します。
  9. UV光処理後、回路を排水し、60 ccシリンジでプライミングして繰り返し排出することにより、すべてのサンプルを脱イオン(DI)水で穏やかにすすぎます。DIリンスの廃液が透明な場合は、DI水で下塗りしたデバイスを4°Cの冷蔵庫に保管し、剖検と表面分析を行います。

2.肺の剖検

  1. ケミカルフード内のろ過された穏やかな空気の流れで肺回路を排出し、乾燥させます。
  2. スイベルベース付きのベンチバイスに固定して、デバイスの剖検を行います。バンドソーを使用して、デバイスハウジングとハウジングの前面プレートと背面プレートへの入口/出口接続を分割し、工業用グレードのX-actoナイフとハンマーを使用して周囲を慎重に切断します。
  3. フェースプレートを取り外すと、ファイバーマットレイヤーにアクセスできるようになります。繊維を慎重に切片にして、束内の任意の場所(表面や内部など)で繊維マットサンプルにアクセスします。サンプルを端にピンセットで取り扱い、脱イオン水で満たされた60 mLチューブに移して、サンプルの汚染を制限します。

3. コーティング肺回路材料におけるタンパク質ファウリングの評価

  1. フィブリノーゲン吸着試験。
    1. サイズ(~1 cm x 1 cm)の標準ファイバーマットサンプルを、ウェルプレート内の 3 mg/mL フィブリノーゲン 1 mL に 1 mL でインキュベートし、37 °C で 90 分間以上、60 rpm で撹拌します。
    2. PBSバッファーでサンプルを洗浄(3x)し、新しいウェルに移し、各ウェルに1 mg/mLのウシ血清アルブミン(BSA)を1 mL加えます。さらに90分間インキュベートした後、PBSバッファー(3x)で再度洗浄し、サンプルを新しいウェルに移します。
    3. 新しいウェルで、1:1000希釈のホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP)標識フィブリノーゲン抗体のPBSを各ウェルに1mL加え、30分間インキュベートします。次に、サンプルをPBSバッファーで(3x)洗浄し、新しいウェルに移します。
    4. 新しいウェルで、0.03%過酸化水素を含む0.1 Mクエン酸リン酸緩衝液に500 μLの1 mg/mL o-フェニレンジアミン(OPD)を添加し、pH 5.0、30秒間隔でインキュベートし、光を避けて30分間インキュベートします。
    5. ペルオキシダーゼとOPDの反応を停止させるには、各ウェルに1 N HCLを500 μL加えます。
    6. 各ウェルから上清を取り出し、キュベットに移します。上清の吸光度を紫外可視分光光度計を用いて492nmで測定します。
  2. 血小板接着試験。
    1. 乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)アッセイキットを20分間解凍します。
    2. 融解が進行中の間に、プールされた成人ヒト血漿を準備して、プラトレテリッチ血漿(PRP)を取得します。
    3. PRPを調製するには、483 x g のハードスピンで解凍したヒト血漿サンプルチューブを遠心分離してプラズマを2つの領域に分離し、チューブの下部3分の1がPRPで、チューブの上部3分の2に血小板不良血漿(PPP)が含まれます。
    4. チューブの底部と遠心分離された血漿の上部3分の2に形成された血小板ペレットを取り除き、チューブを静かに振ってペレットを血漿の上部3分の2に分散させます。.
    5. 塩化カルシウム(0.2 M)をPRP(1:1 v/v)に添加して、試験前にクエン酸塩の影響を逆転させます。
    6. サンプル(~1 cm x 1 cm)を500 μLのPRPで37 °Cで90分間インキュベートし、PBSバッファーで3回すすぎ、新しいウェルに移します。
    7. PBS300 μLと10 μLの10x Lysis Bufferを添加し、45分間インキュベートします。
    8. 反応ミックス50μLを加え、光から離れて30分間インキュベートします。
    9. HCLを50 μL添加して、ウェル反応を停止します。
    10. 吸着した血小板からのライセートのLDH活性を検出するには、開発したウェル溶液による490nmおよび680nmの波長での光吸光度を測定し、490nmから680nmの読み取り値を差し引いて血小板の接着性を分析します。

4. 防汚活動に対する流れの影響

  1. 人工肺回路をPBSでプライミングし、漏れがないことを確認します。次に、回路をローラーポンプに取り付け、PBSを24時間再循環させます。
    注:1.22 L/minの流量が達成可能な最高値でした。
  2. 肺デバイスを流れる血液の常温温度をシミュレートするには、再循環中に人工肺を37°Cの水浴でインキュベートします。
  3. 次に、上記のように肺の剖検とタンパク質ファウリングチャレンジ研究を実施します。
    注:一元配置分散分析は、独立グループの平均間に統計的に有意な差があるかどうかを判断するために使用され、テューキーのHSDは、どの特定のグループが異なるかを決定するために使用されました。

結果

プライミングによる人工肺回路の双性イオン性ポリマーグラフト、コーティング繊維サンプル収集のためのデバイスの分解、および切片化された繊維の防汚評価のためのプロトコルが提示されます。図1に、人工肺回路アプローチの表面修飾を示します。肺をUVOプラズマに曝露して、ラジカル酸素一重項と繊維との相互作用を行った後、コーテ?...

ディスカッション

人工肺のPDMS被覆ポリプロピレン(PP)繊維は、オゾン曝露と繊維構造との関係を示し、紫外線オゾンプラズマの感作限界を確立しました。この制限は、コーティング材料、特にポリドーパミンとポリスルホベタインメタクリレートをグラフトするための表面ラジカルを生成するために必要な露光時間の指針となります。繊維が紫外線オゾンプラズマに20分未満さらされ?...

開示事項

著者は、競合する金銭的利益を宣言しません。キース・クック博士とデビッド・スクーグ博士は、ART LLCの所有権を保有しています。

謝辞

この研究は、NIH 1R01HL140231-01A1に基づくサービス契約を通じて部分的に資金提供されました。

資料

NameCompanyCatalog NumberComments
BeakersThermo Fisher Scientifichttps://www.thermofisher.com/search/browse/category/us/en/90094065Used in experiments
Beckman Coulter Allegra X-30R centrifugeBeckman Coulterhttps://www.mybeckman.in/centrifuges/general-purpose/allegra-x-30For centrifugations
Biochemguard BSL2 safety hoodBiochemguardhttps://bakerco.com/images/uploads/assets/BiochemGARD_220v_Web_0.pdfUsed for UV light source in graft coating
Bovine albumin serum (BSA)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/substance/bovineserumalbumin123459048468Fibrinogen assay materials
Citrated pooled male blood plasmaZenBiohttps://www.zen-bio.com/products/serum/human-blood-products.phpUsed for experiments
Citrate-phosphate bufferSigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/search/citrate-phosphate-buffer?focus=products&page=1&perpage=30&sort=relevance&term=citrate-phosphate%20buffer&type=productFibrinogen assay materials
Dopamine-hydrochlorideSigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/aldrich/h60255For coating
Dopamine-hydrochlorideSigma-AldrichN/AFibrinogen assay materials
Fluorescein conjugated Goat Immunoglobulin G (IGG)Sigma Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/mm/aq303fFor Fluorescence Light Intensity measurements
Horseradish peroxidase-conjugated anti-fibrinogen antibodySigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/search/horseradish-peroxidase-conjugated-anti-fibrinogen?focus=products&page=1&perpage=30&sort=relevance&term=horseradish%20peroxidase%20conjugated%20anti-fibrinogen&type=productFibrinogen assay materials
Hot PlateThermo Fisher Scientifichttps://www.thermofisher.com/in/en/home/life-science/lab-equipment/hot-plates-stirrers/lab-hot-plates.htmlUsed in experiments
Human fibrinogen powderSigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/search/human-fibrinogen?focus=products&page=1&perpage=30&sort=relevance&term=human%20fibrinogen&type=productFibrinogen assay materials
Jelight UVO-Cleaner model 144AXJelighthttps://www.jelight.com/uvo-cleaner/Used for plasma treatment of medical device materials
LDH assay kitABCAMhttps://www.abcam.com/en-us/products/assay-kits/ldh-assay-kit-lactate-dehydrogenase-assay-kit-colorimetric-ab102526For LDH assay
O-phenylenediamine (OPD)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/sigma/p9029Fibrinogen assay materials
PDMS coated polypropylene fibersART LLCN/APart of artificial lung materials
Phosphate buffered saline (PBS)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/sigma/p4417Fibrinogen assay materials
Plate Reader (BioTek)BioTekhttps://www.agilent.com/en/product/cell-analysis/real-time-cell-metabolic-analysis/plate-reader-metabolic-assaysFor reading Fluorescence Light Intensity
Polydimethylsiloxane (PDMS)ART LLCN/APart of artificial lung materials
Sodium periodate (NaIO4)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/substance/sodiummetaperiodate213897790285For coating
Stockert Shiley multiflow roller pumpSorin BiomedicalN/AFor flow experiments
Sulfobetaine methacrylate (SBMA)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/search/sulfobetaine-methacrylate-(sbma)For coating
TRIS-buffered saline (pH 8.5)Sigma-Aldrichhttps://www.sigmaaldrich.com/US/en/product/sigma/t8793Prepared in the lab from TRIS sachets
Tygon tubingART LLCN/APart of artificial lung materials

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