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  • Reimpressões e Permissões

Resumo

Tumores neuroendócrinos bem diferenciados overexpress receptores de somatostatina, que podem ser utilizados para diagnósticos por imagem com a somatostatina radiolabeled analógico 68Ga-DOTATATE. Este protocolo detalha os radioativos de 68Ga-DOTATATE, controle de qualidade, preparação do paciente e imagens de PET/CT subsequentes. Segurança da radiação e constrições de tempo devido a meia-vida curta de 68Ga são tidos em conta.

Resumo

Tumores neuroendócrinos são uma forma rara de câncer que surgem a partir de células neuroendócrinas e podem estar presentes em quase qualquer local ao longo do corpo. Embora heterogêneos na apresentação, um denominador comum entre estes tumores é a superexpressão de receptores de somatostatina. 68 GA-DOTATATE é uma somatostatina analógica rotulada com o pósitron emissor gálio-68 (68Ga). Para tumores neuroendócrinos bem diferenciados, 68Ga-DOTATATE tomografia por emissão de pósitrons (PET) / imagem de tomografia computadorizada (CT) é usada para o diagnóstico, a determinação da carga de doença e seleção de terapia.

Este protocolo detalha os radioativos de 68Ga-DOTATATE, controle de qualidade, preparação do paciente e imagens de PET/CT subsequentes. Radioativos de 68Ga-DOTATATE é executada com um módulo totalmente automatizado de rotulagem acoplado a um germânio-68 (68Ge) /68gerador de Ga. Controle de qualidade do produto final avalia a pureza radioquímica com instant cromatografia de camada fina e cromatografia de fase sólida e o pH antes da injeção do paciente. Controle periódico da qualidade é realizada para determinar o avanço de Ge de 68, esterilidade e (4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic ácido (HEPES) conteúdo. Preparação do paciente inclui instruções do pacientes, um protocolo para 68Ga-DOTATATE durante o tratamento com análogos da somatostatina e administração intravenosa do radiofarmacêutico. Para PET/CT são descritas as configurações de imagem latente, a aquisição e a reconstrução. Para cada etapa, segurança da radiação estará em destaque, bem como constrições de tempo devido a meia-vida curta de 68ga.

Totalmente automatizado de produção interna e controle de qualidade de 68Ga-DOTATATE leva a taxas de sucesso muito alta (95%) e produz duas a quatro doses de paciente por lote, dependendo do rendimento do gerador. Em conclusão, 68imagens de Ga-DOTATATE PET/CT é um método não-invasivo e rápido de fornecer informações sobre o peso do tumor de tumores neuroendócrinos (redes) enquanto também ajuda na seleção de diagnóstico e terapia.

Introdução

As redes são um grupo heterogêneo de tumores que surge das células neuroendócrinas. Eles podem ocorrer em quase qualquer local no corpo, mas são mais comuns no trato gastrointestinal, pâncreas e pulmão1. Embora as redes são uma doença rara, sua incidência nos Estados Unidos aumentou de 1,09 por 100.000 pessoas em 1973 para 6,98 por 100.000 pessoas em 20122. Para um diagnóstico preciso e a encenação de um NET, 68Ga-DOTATATE PET/CT é o padrão de atendimento. Este protocolo descreve a produção e controle de qualidade de 68Ga-DOTATATE, bem como a preparação do paciente e a aquisição de imagens de PET/CT.

Redes bem diferenciadas são caracterizadas por uma superexpressão da somatostatina receptores1. Os análogos da somatostatina que ligam para este receptor podem ser rotulados com um isótopo radioativo para permitir a imagem de medicina nuclear. Em primeiro lugar, iodo-123 foi usado com imagens de câmera gamma, que foi logo substituída por índio-111 (111em)3,4. 111 Cintilografia com octreotide-no foi o padrão ouro para a imagem latente de medicina nuclear NET para mais de uma década de5. Enquanto isso, os avanços técnicos foram feitos em PET, que tem uma maior sensibilidade e resolução de imagem de câmera gamma. Para as redes, os análogos da somatostatina juntamente com o pósitron emissor 68Ga, como 68Ga-DOTATATE, foram desenvolvidos6.

68 Receptor de GA-somatostatina (68Ga-SRS) PET/CT é a atual modalidade de escolha na imagem de medicina nuclear de redes bem diferenciadas. A superioridade de 68Ga-SRS PET/CT sobre 111em-octreotide tem sido demonstrada em vários estudos7,8. A relatada sensibilidade e especificidade mentem ao redor 90% - 95% e 85% - 100%, respectivamente,9,10. Uma meta-análise demonstrou que 68Ga-SRS PET/CT leva a uma mudança na gestão em 44% dos casos, mesmo que precedida por 111-octreotida em cintilografia11. Nas orientações, 68Ga-SRS PET/CT é agora mais recomendada 111em Octreotida cintilografia para NET imagem latente, e também é aprovado pela Food e Drug Administration e Agência Europeia de medicamentos12. Uma diretriz para a imagem latente do tumor com 68Ga-conjugados peptídeos também é disponível13.

Este protocolo detalha os radioativos de 68Ga-DOTATATE (conforme os requisitos de controle de qualidade da Farmacopeia Europeia14), preparação do paciente e a subsequente geração de imagens de PET/CT. Segurança da radiação e constrições de tempo devido a meia-vida curta de 68Ga são tidos em conta.

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Protocolo

1. geral radiação e segurança radiofarmacêuticos

  1. Certifique-se que materiais radioativos são apenas trabalhou com e manipulados por pessoal treinado. A dose para o pessoal do hospital, pacientes e todos os presentes deve sempre ser mantida tão baixa quanto razoavelmente possível (ALARA).
  2. Sobre a preparação de medicamentos radiofarmacêuticos, aderir às leis nacionais, regulamentos e diretrizes, tais como prática GMP (Good Manufacturing).
    Atenção: O seguinte protocolo destina-se a imagem de Ga-DOTATATE PET/CT 68dos adultos apenas e não é adequado para crianças ou mulheres grávidas.

2. os preparativos necessários antes da rotulagem de 68Ga-DOTATATE

  1. Eluir a 68Ge / gerador de Ga68com ácido clorídrico (HCl) de acordo com as especificações do fabricante, entre 4 e 24 h antes do início da rotulagem 68Ga-DOTATATE.

3. rotulagem de 68Ga-DOTATATE

Nota: A preparação para a rotulagem de 68Ga-DOTATATE leva 90 min e deve ser iniciado 2 h antes da administração de paciente, para permitir o controle de qualidade. O módulo de rotulagem deve ser colocado em uma blindagem de chumbo que pode ser fechado durante o processo de rotulagem para garantir a protecção contra radiações de pessoal. Se for usado um kit registrado, em seguida, o resumo das características do medicamento (RCM) deve ser seguido ou Cruz-validadas localmente com o protocolo apresentado.

  1. Coloque o 68kit de rotulagem Ga no módulo de rotulagem de acordo com as especificações do fabricante. Coloque os três distribuidores nas unidades de módulo correspondente. Anexe as soluções fornecidas no kit de rotulagem Ga para os distribuidores a 68.
  2. Prepare o frasco final em um ambiente estéril, como uma unidade de downflow ou fluxo laminar.
  3. Coloque um filtro de 0,22 µm nonvented debaixo de um filtro exalada 0,22 µm e anexar o filtro nonvented para uma agulha estéril (20 G). Coloque a agulha com os dois filtros anexados em um frasco estéril de 30 mL. Coloque um filtro dobrado exalada de 0,2 µm com uma agulha (22 G), no mesmo frasco estéril como por passo 3.2 para permitir a ventilação.
  4. Anexar o frasco estéril com o filtro nonvented para a saída do módulo de rotulagem e coloque o frasco na liderança blindagem suficiente para emissores de pósitrons.
  5. Anexar a saída de Ga a 68/68gerador de Ge para a entrada do módulo de rotulagem.
  6. Dissolver 50 µ g de HA-DOTATATE (DOTA-3-iodo-Tyr3-octreotate) ou 20 µ g de peptídeo DOTATATE (DOTA-0-Tyr3-octreotate) em 1,5 mL de solução-tampão HEPES 1,5 M fornecida no kit e coloque-o no frasco de reação.
  7. Fechar a blindagem de chumbo em torno do módulo de rotulagem e iniciar a produção de 68Ga-DOTATATE através do computador tablet acoplada ao módulo rotulagem.
  8. Espere até que a síntese de 68Ga-DOTATATE acabado (~ 36 min).
  9. Depois da rotulagem, remover as agulhas com filtros de frasco de vidro e feche a blindagem de chumbo em torno do frasco.
  10. Teste a integridade do filtro de 0,22 µm nonvented da seguinte maneira.
    1. Encher uma seringa (10 mL) com ar e colocar a seringa na parte superior do filtro. A agulha ligada ao filtro em um tubo cheio de água.
    2. Forçar o ar através do filtro e a agulha e determinar quando as bolhas começam a se formar. O ar deve ser compactado para < 20% do volume original.
  11. Medida da atividade de 68Ga-DOTATATE produzido, colocando o frasco em um calibrador de dose e observe o tempo de atividade de referência (arte).
  12. Em um ambiente estéril como um fluxo laminar, remover 0,5 mL de 68Ga-DOTATATE do frasco para controle de qualidade e preparar as seringas para administração do paciente.
    Nota: Coloque a solução com 68Ga-DOTATATE em blindagem de chumbo. Neste protocolo, a solução diluída não tem que ser protegida devido os baixos níveis de atividade e tempo de exposição curto. No entanto, uma avaliação de risco de radiação deve ser realizada antes de realizar o controle de qualidade de Ga-DOTATATE a 68.

4. controle de qualidade de 68Ga-DOTATATE antes da administração de paciente

Nota: O controle de qualidade de 68Ga-DOTATATE leva 30 min e deve ser iniciado 30 min antes da administração do paciente. As diluições descritas para as soluções levam a < tempo morto no equipamento de medição de 5%. Isto pode variar entre os diferentes equipamentos e deve ser testado antes de realizar o controle de qualidade de Ga-DOTATATE a 68. Farmacopeia Europeia descreve o controle de qualidade de injeções edotreotide de gálio baseada-se os seguintes critérios de liberação: aparência = transparente e incolor; pH = 4,0 – 8,0; esterilidade; endotoxinas < 175 IU por volume administrado; etanol < 10% v/v; pureza do radionuclídeo > 99,9% da atividade total; a pureza radioquímica > 91% da atividade total; ausência de outras impurezas; HEPES < 200 µ g por administrado volume14. Todos os testes foram avaliados durante a validação do método de preparação. Para controle de qualidade de rotina, um subconjunto selecionado de testes (com base na tendência de monitoramento) é realizado e descrito abaixo. A extração de fase sólida neste protocolo foi validado com Cruz e obtém os mesmos resultados que o método de cromatografia líquida de alto desempenho descrito na Farmacopeia Europeia. Esta foi realizada com base em GMP.

  1. Prepare as seguintes soluções antecipadamente.
    1. Prepare uma solução de acetato de amônio 1 M dissolvendo 3,9 g de acetato de amónio em 50 mL de água. A solução pode ser armazenada em temperatura ambiente por até 2 semanas.
    2. Prepare o ácido 5 mM de ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) dissolvendo-se 0,1 g de EDTA em 50 mL de água. A solução pode ser armazenada em temperatura ambiente por até 1 ano.
    3. Prepare o acetato de amónio de metanol: 1 M 50: 50. A solução pode ser armazenada em temperatura ambiente por até 24 h.
  2. Inspecione visualmente o produto final 68Ga-DOTATATE para garantir que é um líquido incolor, sem quaisquer partículas.
  3. Medir o pH da solução de Ga-DOTATATE com uma tira de indicador de pH a 68. O pH deve estar entre 6,5 e 7,5.
  4. Medir os coloides de Ga de 68através de cromatografia de camada fina instantânea (ITLC).
    1. Adicione 500 µ l de água e 20 µ l de 68Ga-DOTATATE, prepare uma solução stock e homogeneizar (coloides de Ga68[GC]) agitando cuidadosamente o frasco.
    2. Corte uma tira de papel ITLC - gel de silicone (SG) vidro fibra pelo menos 7 cm de comprimento e 1 cm de largura.
      Nota: Utilize apenas papel ITLC-SG limpo sem danos. Se o papel estiver danificado, os componentes viajando com o solvente podem ser prejudicados e os resultados serão imprecisos.
    3. Adicionar 5 µ l de GC 1,5 cm da parte inferior do papel ITLC-SG e colocá-lo em um tubo contendo 2 mL de metanol: 1 de 50: 50 M acetato de amónio. Certifique-se de que o 68Ga-DOTATATE não entra em contacto com o líquido. Feche os tubos para evitar a evaporação.
    4. Espere alguns minutos até que o solvente tem viajado pelo menos 5 cm acima onde aplicou-se a 68Ga-DOTATATE. Corte o papel ao meio e coloque a parte inferior e superiores metades em tubos separados (BH1 e UH1).
    5. Coloque o UH1 e BH1 tubos em um poço counter e determinar o número de contagens em cada frasco na janela de energia de keV 400 – 600 por 30 s, para determinar a porcentagem de coloide (veja os cálculos em etapas 4.4.7–4.4.9).
    6. Repita as etapas 4.4.2–4.4.5 para adquirir BH2 e UH2...
    7. Realizar uma medição de fundo de um vazio bem contador e determinar o número de contagens na janela de energia de keV 400 – 600 por 30 s.
    8. Corrigi as contagens no UH1, UH2, BH1 e BH2 para decaimento e fundo (determinado na etapa 4.4.7) para obter a UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor. Δt é a diferença de tempo entre a medição da amostra e a arte (determinado na etapa 3.11) em minutos.
      figure-protocol-8428
    9. Calcular o número de coloides de Ga 68com a seguinte fórmula; Note-se que isto deve ser inferior a 3%. UH1cor, UH2cor, BH1cor, BH2cor são os valores corrigidos, obtidos na etapa 4.4.8.
      figure-protocol-8705
  5. Determine os íons Ga de 68através de separação de coluna.
    1. Fazer uma solução diluindo 20 µ l de 68Ga-DOTATATE em 1 mL de EDTA de 5 mM.
    2. Prepare um cartucho C-18 lentamente, nivelando-o com 1 mL de etanol 100%, seguido por 1 mL de água estéril.
    3. Preparar uma amostra (S) por diluir 10 µ l da solução em 1 mL de água esterilizada, colocando-o em um balcão bem e determinar o número de contagens na janela de energia de keV 400 – 600 por 30 s.
    4. Lavar a amostra lentamente (5 a 10 mL/min) através do cartucho de C-18 com uma seringa e coletar o restante da solução (C). Lavar o tubo de amostra com 1 mL de água e lave isto através da coluna do tubo de coleta.
    5. Coloque o tubo de coletando (C), o tubo de amostra vazio (E) e a seringa (Sy) em um contador bem e determinar o número de contagens em cada um na janela de energia keV 400 – 600 por 30 s. uso isso para estimar a porcentagem de íons (Ver os cálculos nas etapas 4.5.7 e 4.5 .8.
    6. Repita as etapas 4.5.2\u20124.5.5.
    7. Corrigir as contagens para decaimento e fundo (determinado na etapa 4.4.7) em C, S, E e Sy para determinar C', S', E 'e Sy', para determinar o número de contagens na arte com a fórmula a seguir, em que Δt é a diferença de tempo entre a arte e a amostra medida em m inutes.
      figure-protocol-10130
    8. Calcular a 68percentual de íon Ga com a seguinte fórmula; Note-se que isto deve ser inferior a 2%.
      figure-protocol-10321
  6. Determine a pureza radiofarmacêuticos, calculando a quantidade total de 68Ga-DOTATATE com a seguinte fórmula, que deve ser pelo menos de 91%.
    figure-protocol-10567

5. controle da qualidade periódico de 68Ga-DOTATATE após a administração do paciente

Nota: Isto deve ser realizado > 48 h após a preparação de 68Ga-DOTATATE para permitir a decomposição de 68ga.

  1. Prepare as seguintes soluções antecipadamente.
    1. Prepare a solução de referência HEPES dissolvendo-se 20 mg de HEPES em 50 mL de água estéril. A solução pode ser armazenada em temperatura ambiente por até 6 meses.
      Nota: Isto é baseado na máxima dose recomendada de HEPES de 200 µ g por volume administrado.
    2. Prepare 25:75 v/v água: acetonitrilo.
  2. Determine a concentração de HEPES no produto final (semanalmente).
    1. Transferi 3 µ l de solução de 68Ga-DOTATATE em passos de 1 µ l para um papel de254 ITLC-SG F pelo menos 8 cm de comprimento. Use um secador para secar o papel entre as aplicações de 1 µ l.
    2. Repita a etapa 5.2.1 com a solução de referência HEPES.
    3. Coloque as tiras em um solvente de 25:75 água: acetonitrilo. Certifique-se de que as soluções aplicadas não entrem em contacto com o líquido.
    4. Espere alguns minutos até que o solvente viajou para pelo menos 2/3 do comprimento do papel.
    5. Desenvolva o papel pelo menos 4 min em uma câmara fechada com cristais de iodo.
    6. Avaliar visualmente o resultado; deve aparecer uma mancha amarela. A mancha no papel com 68Ga-DOTATATE deve ser menos intensa do que a solução de referência.
  3. Determine o avanço de Ge 68no produto final (mensal).
    1. Prepare uma amostra com 200 µ l de 68solução Ga-DOTATATE (G). Coloque-o em um balcão bem e determinar o número de contagens em cada um na janela de energia de keV 400 – 600 por 30 s.
    2. Repita a etapa 5.3.1.
    3. Corrigir as contagens em G para determinar G' decadência, para determinar o número de contagens na arte com a fórmula a seguir, em que Δt é a diferença de tempo entre a arte e a amostra medida em minutos.
      figure-protocol-12745
    4. Calcule o avanço de Ge de 68(MBq/MBq), que deve ser menos de 0,001%, com a seguinte fórmula.
      figure-protocol-12930
  4. Determine a esterilidade do produto final (mensal).
    1. Adicione o restante 68solução Ga-DOTATATE para um meio de caldo (TSB) tryptic soy. Incubar durante 14 d 30 e 35 ° c.
    2. Verifique se o meio TSB é um líquido claro após o período de incubação.

6. se o paciente preparação e administração de 68Ga-DOTATATE

Nota: A atividade injetada neste protocolo fornece imagens de boa qualidade com o sistema de PET/CT disponível e o protocolo de imagem conforme descrito na seção 7. Com outros sistemas de imagem e protocolos, a atividade injetada deve ser otimizada.

  1. Envie com antecedência, a nomeação e a pasta de paciente com informações sobre 68Ga-DOTATATE PET/CT, pelo correio para cada paciente. Confirme cada consulta por telefone 1 dia de antecedência.
  2. Alimentos e bebidas não são restritas antes da imagem latente de Ga-DOTATATE PET/CT de 68. Aconselha os pacientes para beber um extra 1 L de água a 2 h antes da imagem latente. Também recomenda que os pacientes não trazer crianças ou mulheres grávidas com eles para o departamento de medicina nuclear.
  3. No dia da 68Ga-DOTATATE PET/CT, ter os pacientes check-in no departamento de medicina nuclear 60 min antes da imagem. Tome uma breve história médica.
  4. Inquira sobre a data da última administração somatostatina analógico. Isto não é uma contra-indicação para 68Ga-DOTATATE PET/CT, mas deve-se notar.
  5. Coloque uma cânula intravenosa no braço e nivelá-lo com soro fisiológico para verificar o posicionamento da cânula.
  6. Injete 100 MBq de 68Ga-DOTATATE 45 min antes das imagens de PET/CT.

7. imagem PET/CT

  1. Colocar o paciente com os braços acima da cabeça do scanner PET/CT. Instrua o paciente a manter-se ainda durante o exame.
  2. Adquirir uma imagem de pesquisa e selecione a área de digitalização da hipófise, para o meio da coxa, a menos que especificado de outra forma devido a indicações clínicas.
  3. Executar uma baixa dose tomografia computadorizada com 40 mAs, 140 keV e fatias de 5mm para correção de atenuação e correlação anatômica.
  4. Realizar uma tomografia com 150 s por posição da cama, começando com a cabeça do paciente.
  5. Reconstrua as imagens de CT com filtrado fatias volta de projeção e 5 mm.
  6. Reconstrua as imagens de PET com TF-BLOB-OS, com três iterações e 33 subconjuntos com um tamanho de voxel de 4 x 4 x 4 mm.
  7. Envie todas as imagens para o sistema de comunicação e arquivamento de imagens locais (PACS).

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Resultados

Fazendo uso de um sistema automatizado de rotulagem, 357 lotes de 68Ga-DOTATATE foram produzidos entre dezembro de 2014 e de 2018 de outubro. Do 357 produzido, 17 lotes falharam e 340 lotes foram lançados, levando a uma taxa de sucesso global de 95,2%. Os lotes de falha, 11 foram causados por uma falha técnica, enquanto em seis casos, o produzidos 68Ga-DOTATATE não cumprir as especificações. A Figura 1 mostra um fluxograma de lotes ...

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Discussão

Este protocolo descreve a produção e a imagem latente de PET/CT subsequente de 68Ga-DOTATATE. Em ordem para o uso eficiente de cada lote produzido de 68Ga-DOTATATE, um fluxo de trabalho ideal com sincronismo rigoroso é necessário. Desde a meia-vida de 68Ga é 68 min, um relativamente pequeno atraso de 15 min leva a uma perda de 15% da radioactividade. Isto requer comunicação ativa entre a unidade de produção, o pessoal de administrar a dose para o paciente e o técnico de PET/CT. ...

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Divulgações

Os autores não têm nada para divulgar.

Agradecimentos

Os autores reconhecem todo o pessoal envolvido em 68imagens de Ga-DOTATATE PET/CT no departamento de Medicina Nuclear do Instituto de câncer do Países Baixos.

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Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
AcetonitrileBiosolve012007> 99.9 %
Ammonium acetateMerck101116≥ 98 %
Aqua / Water for injectionsBraun
Automated labeling systemScintomicsGRP 3V
C-18 cartridgeWatersWAT023501Sep-Pak C18 Plus Light
Dose calibratorVeenstra InstrumentsVIK-202-5051
EDTAMerck324503
EthanolSigma Aldrich32221-M≥ 99.8 %
Ga-68 labeling kitABXSC-01
Ge-68/Ga-68 generatorEckert & Ziegler1850 MBq
HA-DOTATATEScintomicsGRPC/R-000095
HCl 0.1M for elutionABXHCl-03
HEPESSigma AldrichH3375≥ 99.5 %
IodineSigma Aldrich207772≥ 99.8 %, solid
ITLC-SG F254 platesMerck105735TLC Silica gel 60 F254
ITLC-SG paperAgilentSGI0001Glass fiber
MethanolSigma Aldrich32213-M≥ 99.8 %, Ph. Eur. 
Non-vented filterMerckSLMPL25SSMillex-MP filter 0.22 µm
PET/CTPhilipsGemini TOF
pH indicator stripsMerck109584MColorpHast (pH2.0-9.0)
Tryptic soy broth mediumBiotradingK111F010QK
Vented filterMerckSLGV0250S Cathivex GV 0.22 µm
Well counterCanberra (now Mirion)Osprey Digital Tube Base MCA
Detector 76 BP76/3M-X

Referências

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  2. Dasari, A., et al. Trends in the Incidence, Prevalence, and Survival Outcomes in Patients With Neuroendocrine Tumors in the United States. JAMA Oncology. 3 (10), 1335-1342 (2017).
  3. Krenning, E. P., et al. Localistion of endocrine-related tumours with radioiodinated analogue of somatostatin. The Lancet. 333 (8632), 242-244 (1989).
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Reimpressões e Permissões

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