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Resumo

Descrevemos um modelo de síndrome de angústia respiratória aguda induzida por ácido clorídrico (ARDS) em leitões que recebem sedação com agentes halogenados, isoflurano e sevoflurano, através de um dispositivo usado para sedação intensiva inalada. Este modelo pode ser usado para investigar os mecanismos biológicos de agentes halogenados em lesões pulmonares e reparos.

Resumo

A síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS) é uma causa comum de insuficiência respiratória hipoxêmica e morte em pacientes gravemente doentes, e há uma necessidade urgente de encontrar terapias eficazes. Estudos pré-clínicos mostraram que agentes halogenados inalados podem ter efeitos benéficos em modelos animais de ARDS. O desenvolvimento de novos dispositivos para administrar agentes halogenados utilizando modernos ventiladores de unidade de terapia intensiva (UTI) simplificou significativamente a dispensação de agentes halogados para pacientes de UTI. Como pesquisas experimentais e clínicas anteriores sugeriram potenciais benefícios de voláteis halogenados, como sevoflurano ou isoflurano, para lesão epitelial alveolar pulmonar e inflamação, dois marcos fisiofiológicos de danos alveolares difusos durante a ARDS, projetamos um modelo animal para entender os mecanismos dos efeitos dos agentes halógenados na lesão pulmonar e reparação. Após anestesia geral, intubação traqueal e início da ventilação mecânica, a ARDS foi induzida em leitões através da instilação intratraqueal de ácido clorídrico. Em seguida, os leitões foram sedados com sevoflurano inalado ou isoflurano usando um dispositivo do tipo UTI, e os animais foram ventilados com ventilação mecânica protetora do pulmão durante um período de 4h. Durante o período de estudo, foram coletadas amostras de sangue e alveolar para avaliar a oxigenação arterial, a permeabilidade da membrana alveolar-capilar, o despejo de fluidos alveolares e a inflamação pulmonar. Parâmetros de ventilação mecânica também foram coletados durante todo o experimento. Embora este modelo tenha induzido uma diminuição acentuada da oxigenação arterial com permeabilidade alveolar-capilar alterada, é reprodutível e é caracterizado por um início rápido, boa estabilidade ao longo do tempo e sem complicações fatais.

Desenvolvemos um modelo de aspiração ácida que reproduz a maioria das características fisiológicas, biológicas e patológicas da ARDS clínica, e será útil para aprofundar nossa compreensão dos potenciais efeitos protetores pulmonares de agentes halogenados entregues através de dispositivos usados para sedação inalada da UTI.

Introdução

Síndrome de angústia respiratória aguda (ARDS) é uma causa comum de insuficiência respiratória hipoxêmica e morte em pacientes gravemente doentes1. Caracteriza-se por lesões epiteliais e endoteliais difusas, levando ao aumento da permeabilidade e edema pulmonar, liberação alterada do fluido alveolar (AFC) e piora do desconforto respiratório2. A resorção do edema alveolar e a recuperação da ARDS requerem o transporte de fluido epitelial através dos alvéolos para permanecer intacto, o que sugere que uma terapia que melhore a AFC poderia ser útil3,4. Embora a ventilação protetora pulmonar e uma estratégia restritiva para a terapia de fluidos intravenosos tenham se mostrado benéficas para melhorar os desfechos2,5, eles ainda estão associados à alta mortalidade e morbidade6. Portanto, é urgente desenvolver terapias eficazes para a síndrome e entender melhor os mecanismos precisos através dos quais tais terapias podem funcionar.

Anestésicos halogenados, como isoflurano ou sevoflurano, têm sido amplamente utilizados para anestesia geral na sala de cirurgia. Sevoflurano está associado à diminuição da inflamação nos pulmões de pacientes submetidos à cirurgia torácica e à diminuição de complicações pulmonares pós-operatórias, como a ARDS7. Resultados semelhantes foram encontrados em uma meta-análise de pacientes após cirurgia cardíaca8. Os voláteis halógenos também têm um efeito broncodilatário9,10 e talvez algumas propriedades que protegem vários órgãos, como o coração8,11 e os rins12,13,14. Recentemente, tem crescido o interesse pelo uso clínico de anestésicos inalados como sedativos na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Tanto estudos em animais quanto humanos apoiam os efeitos protetores do pré-tratamento com agentes halogenados antes da isquemia prolongada do fígado15, do cérebro16ou do coração11. Os agentes halogenados também têm potenciais vantagens farmacocinéticas e farmacodinâmicas em relação a outros agentes intravenosos para a sedação de pacientes gravemente doentes, incluindo um rápido início de ação e deslocamento rápido devido ao pouco acúmulo de tecidos. Agentes halogenados inalados diminuem os tempos de intubação em comparação com a sedação intravenosa em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca17. Diversos estudos apoiam a segurança e a eficácia dos agentes halogados na sedação de pacientes da UTI18,19,20. Em modelos experimentais de ARDS, a sevoflurano inalada melhora a troca de gás21,22, reduz o edema alveolar21,22, e atenua tanto a inflamação pulmonar quanto sistêmica23. Isoflurano também ameniza o reparo pulmonar após lesão mantendo a integridade da barreira alveolar-capilar, possivelmente modulando a expressão de uma proteína de junção apertadachave 24,25,26. Além disso, macrófagos de camundongos que foram cultivados e tratados com isoflurane tiveram melhores efeitos fagocíticos em neutrófilos do que macrófagos que não foram tratados com isoflurane27.

No entanto, as vias biológicas precisas e os mecanismos que contabilizam as propriedades de proteção pulmonar de anestésicos voláteis permanecem amplamente desconhecidos até o momento, exigindo uma investigação mais aprofundada18. Estudos adicionais também são justificados para investigar os efeitos precisos do sevoflurano na lesão pulmonar e verificar se evidências experimentais podem ser traduzidas para pacientes. O primeiro teste de controle randomizado de nossa equipe descobriu que a administração de sevoflurano inalado em pacientes com ARDS estava associada à melhora da oxigenação e diminuição dos níveis de citocinas pró-inflamatórias e marcadores de lesão epitelial pulmonar, avaliados por receptores solúveis de plasma e alveolar para produtos finais de glicação avançada (sRAGE)28 . Como o sRAGE é agora considerado como um marcador de lesão celular tipo 1 alveolar e um mediador chave da inflamação alveolar, esses resultados podem sugerir alguns efeitos benéficos do sevoflurano na lesão epitelial21,29,30.

O uso de agentes halogêgenos para sedação inalada da UTI há muito tempo requer ventiladores de anestesia da sala de cirurgia e vaporizadores de gás para serem implantados na UTI. Desde então, refletores anestésicos adequados para uso com modernos ventiladores de cuidados críticos foram desenvolvidos para uso específico na UTI31. Estes dispositivos apresentam filtros modificados de troca de calor e umidade inseridos entre a peça Y do circuito respiratório e o tubo endotraqueal. Eles permitem a administração de agentes halogenados, com isoflurano e sevoflurano sendo o mais usado, e consistem em uma haste evaporador de polipropileno poroso, na qual um agente líquido, entregue por uma bomba de seringa específica, é liberado. O agente halogenado é absorvido durante a expiração por um meio refletivo contido no dispositivo e é liberado durante a próxima inspiração, permitindo a recirculação de aproximadamente 90% do agente halogenado expirado31,32. Recentemente, uma versão miniaturizada do dispositivo foi desenvolvida com um espaço instrumental morto de 50 mL, tornando-o ainda mais adequado para uso durante a ventilação ultraprote protetora em pacientes ARDS, com volumes de marés que poderiam ser tão baixos quanto 200 mL31. Tal dispositivo miniaturizado nunca foi estudado em um modelo experimental de leitão da ARDS.

Como pesquisas anteriores apoiam os papéis promissores de voláteis halogenados na inflamação e lesão do alveolar pulmonar durante a ARDS, projetamos um modelo animal experimental para alcançar uma compreensão translacional dos mecanismos dos efeitos dos agentes halogenados na lesão pulmonar e reparar33,34,35. Neste estudo, desenvolvemos um modelo de ARDS induzido por ácido clorídrico (HCl) em leitões nos quais a sedação inalada pode ser entregue usando a versão miniaturizada do dispositivo de conservação anestésica, um dispositivo do tipo UTI. Este grande modelo animal de ARDS poderia ser usado para aprofundar nossa compreensão dos potenciais efeitos protetores pulmonares de agentes halogenados inalados.

Protocolo

O protocolo de estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Animal da Ministère de l'Education Nationale francesa, de l'Enseignement Supérieur et de la Recherche (número de aprovação 01505.03) antes de ser registrado no preclinicaltrials.eu (identificador de registro pré-clínico PCTE0000129). Todos os procedimentos foram realizados no Centro Internacional de Chirurgie Endoscopique, Université Clermont Auvergne, Clermont-Ferrand, França, de acordo com as diretrizes36da Pesquisa Animal: Reportagem in Vivo (ARRIVE).

1. Preparação animal e anestesia

  1. Modo leitão
    1. Certifique-se de que o protocolo experimental seja consistente com as diretrizes para experimentos em animais, incluindo os princípios 3R (substituição, redução e refinamento) e regulamentos nacionais/internacionais.
    2. Obtenha aprovações do comitê de ética para atendimento e uso de animais experimentais na instituição competente antes de iniciar o protocolo.
    3. Use um leitão landrace branco masculino (2-4 meses de idade; pesando 10-15 kg).
    4. Coloque o leitão na posição supina após a premedicação usando azaperona intramuscular (descrita em 1.2.2).
  2. Indução de anestesia
    1. Restringir os animais de ter comida durante a noite, permitindo o livre acesso à água.
    2. Administre a premedicação ansiolítica ao leitão usando azaperona intramuscular (2 mg.kg-1) atrás da orelha.
    3. Aplique uma pressão dos dedos sobre os tecidos moles da base auricular do leitão para identificar a veia auricular medial e lateral.
    4. Insira um cateter intravenoso periférico de 22 G na veia auricular medial ou lateral do leitão. Siga com o cateter em um ângulo raso de 45° através da pele e avance até que o sangue apareça através do cateter.
    5. Induzir anestesia geral com propofol intravenoso (3 mg.kg-1) e sufentanil (0,3 μ g.kg-1)37. Verifique a profundidade da anestesia por falta de resposta ao reflexo do pedal.
  3. Intubação traqueal38,39
    1. Prepare o laringoscópio usando uma lâmina de laringoscópio Miller tamanho 4.
    2. Passe o laringoscópio para a cavidade farínngeal e deprimi a língua com a lâmina do laringoscópio, tornando as epiglotes visíveis.
    3. Visualize a abertura da laringe do leitão antes da intubação orotraqueal.
    4. Insira um tubo endotraqueal de diâmetro interno de 6 mm.
    5. Infle o manguito do tubo endotraqueal para atingir uma pressão de punho em torno de 20-30 cmH2O.
    6. Fixar o tubo endotraqueal no nariz do leitão com fita cirúrgica de microporos.
    7. Conecte-se ao ventilador e inicie a ventilação mecânica seguindo as configurações descritas na seção 3.
  4. Manutenção de sedação
    1. Mantenha a anestesia com infusão intravenosa contínua de propofol (5 mg.kg-1.h-1) antes da lesão pulmonar induzida por ácido. A infusão de propofol será interrompida quando os agentes halogenados forem iniciados.
    2. Adicione uma infusão intravenosa contínua de remifentanil (10-20 μ g.kg−1.h−1 = 0,15-0,33 μ g.kg−1.min−1) para o tratamento da dor.
    3. Adicione infusão intravenosa contínua de cisatracurium (0,2 mg.kg-1.h-1) para um bloqueio neuromuscular.
    4. Mantenha a temperatura corporal do leitão a aproximadamente 38 °C usando cobertores quentes.
    5. Monitore a atividade do eletrocardiograma, a saturação periférica de oxigênio (SpO2)e a pressão arterial continuamente usando um monitor externo.
  5. Cirurgia
    1. Insira acesso venoso central utilizando uma exposição cirúrgica da veia jugular interna direita e do método Seldinger para inserir um cateter de 3-lúmen (7 francês, 16 cm).
      1. Faça uma incisão cutânea no aspecto ventral do pescoço, 2 cm lateral da traqueia. Use fórceps cirúrgicos para dissecar os tecidos.
      2. Localize a veia jugular interna (aproximadamente 1-2 cm de profundidade, lateral à artéria carótida interna) e, utilizando a agulha (18 G, 6,35 cm), faça uma punção com orientação de direção craniocaudal.
      3. Com a mão, insira o fio-guia "J" (0,81 mm de diâmetro, 60 cm) através da agulha. Remova suavemente a agulha e insira rapidamente um cateter venoso com três linhas na veia jugular interna ao longo do fio-guia "J". Remova o fio-guia "J" mantendo o cateter venoso no lugar.
      4. Aspire sangue através de cada linha do cateter venoso para remover o ar das diferentes linhas e lave com 5 mL de solução salina (0,9% NaCl) para enxaguar as três linhas.
      5. Sutura a pele com um fio de sutura 3.0 não absorvível seguindo o padrão contínuo de Lembert e fixe o cateter na pele com um único ponto e nós triplos em cada perfuração lateral do cateter venoso central.
    2. Insira uma linha arterial através da exposição cirúrgica da artéria femoral direita e utilize o método Seldinger para inserir o cateter de termodilução (3-5 francês, 20 cm).
      1. Coloque o membro dianteiro direito do leitão em extensão.
      2. Faça uma incisão cutânea na região da virilha direita do leitão. Use fórceps cirúrgicos para dissecar os tecidos subcutâneos e musculares.
      3. Localize a artéria femoral direita palpatando o pulso femoral (aproximadamente 3-4 cm de profundidade) e, usando a agulha (19 G, 54 mm), faça uma punção com uma orientação de direção caudocranal.
      4. Insira o fio-guia "J" através da agulha. Remova suavemente a agulha e insira rapidamente um cateter arterial na artéria femoral ao longo do fio-guia. Remova o fio-guia enquanto mantém o cateter no lugar.
      5. Remova o ar do cateter arterial e lave com solução salina para enxaguar a linha.
      6. Sutura a pele com um fio de sutura 3.0 não absorvível seguindo o padrão contínuo de Lembert e fixar o cateter na pele com um único ponto e nós triplos em cada perfuração lateral do cateter arterial.
      7. Conecte o cateter em uma tubulação de linha arterial para permitir a recuperação de amostras de sangue em série e monitoramento hemodinâmico contínuo (pressão arterial, índice cardíaco e água pulmonar extravascular, indexada ao peso corporal) com um dispositivo de monitor de saída cardíaca de contorno de pulso.

2. Lesão pulmonar aguda induzida por ácido

ATENÇÃO: Use luvas e óculos durante esta etapa para evitar qualquer risco de contato do ácido com a pele ou os olhos)

  1. Faça 100 mL de HCl a 0,05 M e pH 1.4.
  2. Utilizando o marco anatômico do último segmento do esterno, meça a distância entre a ponta do tubo endotraqueal e a carina do leitão.
  3. Marque esta distância com uma caneta preta em um cateter de sucção Ch14.
  4. Insira o cateter de sucção através do tubo endotraqueal até o marco preto.
  5. Incutir suavemente 4 mL.kg-1 (peso corporal) do ácido através do cateter de sucção por mais de 3 minutos.
  6. Remova o cateter de sucção.

3. Ventilação mecânica

  1. Use ventilação controlada por volume em um ventilador de cuidados intensivos.
  2. Use um volume de maré de 6 mL.kg-1, uma pressão final-expiratória positiva (PEEP) de 5 cmH2O, e uma fração de oxigênio inspirada (FiO2) de 40%.
  3. Ajuste a taxa respiratória para manter o dióxido de carbono da maré final entre 35 e 45 mmHg.
    NOTA: Com base em estudos anteriores37,40,41, a lesão pulmonar é considerada estabelecida quando a tensão de oxigênio arterial (PaO2)-para-FiO2 razão diminui para 25% da linha de base, aproximadamente 1 h após a instilação do HCL das vias aéreas.

4. Anestésicos halogenados

NOTA: Inicie a sedação usando anestésicos halogenados (sevoflurano ou isoflurano) uma vez que a lesão pulmonar induzida por ácido seja alcançada. A sedação intravenosa usando propofol deve então ser interrompida.

  1. Enchimento da seringa (Figura 1A): Conecte o adaptador de enchimento fornecido pelo fabricante à garrafa de 250 mL do agente halogenado e uma seringa de 60 mL ao adaptador de enchimento. Vire a garrafa de cabeça para baixo e encha a seringa empurrando e puxando o êmbolo. Vire a garrafa para cima e retire a seringa.
  2. Scavenging (Figura 1B)
    1. Coloque o filtro de carvão, usado para remover gases anestésicos de hidrocarbonetos halogenados, perto do ventilador.
    2. Remova a tampa protetora do filtro de carvão.
    3. Conecte o filtro de carvão à válvula expiratória do ventilador com um tubo flex.
  3. Use o dispositivo de conservação anestésico (dispositivo usado para sedação da UTI inalada) (Figura 1C) conforme descrito abaixo.
    1. Conecte a linha de secador de membrana ionômera à porta de amostragem de gás do dispositivo de conservação anestésico.
    2. Conecte um lado da linha de amostragem de gás à linha de secador de membrana ionômera.
    3. Conecte o outro lado da linha de amostragem de gás ao analisador de gás.
    4. Insira o dispositivo de conservação anestésico entre a peça Y do circuito respiratório e o tubo endotraqueal.
    5. Certifique-se de que o dispositivo de conservação anestésico tenha o lado preto para cima e esteja inclinado para baixo em direção ao leitão.
  4. Entregar sedação inalada através do dispositivo de conservação anestésico(Figura 2).
    1. Coloque a seringa específica na bomba de seringa específica.
    2. Conecte a linha do agente anestésico à seringa.
    3. Prime a linha de agente com um bolus de 1,5 mL do agente halogenado.
    4. Adapte a taxa inicial de bomba em mL.h-1 (as configurações iniciais da taxa de bomba de seringa de isoflurane e sevoflurane são de 3 e 5 mL/h, respectivamente) para o valor de sevoflurano vencido (FEsevo) ou o valor da fração iso-de-iso iso expirado (FEiso), como mostrado no analisador de gás.
    5. Certifique-se de que o analisador de gás exiba um FEsevo %–FEiso % ou valor mínimo de concentração alveolar equivalente superior a zero. Se necessário, dê um bolus adicional de 0,3 mL do agente halogenado.
    6. Adapte a taxa de bomba de seringa necessária para atingir uma certa concentração dependendo do volume minucioso e da concentração direcionada, com taxas de 2-7 mL.h-1 e 4-10 mL.h-1 sendo, em geral, associadas a frações expiradas de 0,2%-0,7% e 0,5%-1,4% para isoflurane42 e sevoflurano28,43, respectivamente.
    7. Durante o experimento, continue a administração dosagentes halogenados com as metasde0,8-1.1 e 0,5-0,8, respectivamente.

5. Medições

  1. Monitorização
    1. Colete diferentes parâmetros medidos pelo monitor externo: frequência cardíaca, pressão arterial e saturação periférica de oxigênio.
    2. Parâmetros de registro medidos pelo ventilador: volume de maré, taxa respiratória, conjunto PEEP, auto-PEEP (aplicando uma manobra de resarca expiratória de 5 s no ventilador), conformidade do sistema respiratório, resistência das vias aéreas, pressão inspiratória do planalto (aplicando uma manobra de espera inspiratória de 2 s no ventilador), pressão inspiratória de pico e pressão de condução.
    3. Calcule a capacidade residual funcional pulmonar utilizando o método Nitrogen Wash In/Wash Out se integrado no ventilador.
    4. Utilize o indicador térmico previamente inserido na artéria femoral para medir o volume extravascular de água dos pulmões, índice cardíaco e resistência vascular sistêmica.
  2. Amostragem de fluido de edema pulmonar não diluído para medir a taxa líquida de AFC.
    1. Insira um cateter de sucção macio de 14 Fr em uma posição encravada no brônquio distal através do tubo endotraqueal.
    2. Prove o fluido de edema em uma armadilha de sucção aplicando sucção suave.
    3. Centrifugar todas as amostras a 240 x g a 4 °C por 10 min em uma centrífuga refrigerada.
    4. Pegue os supernantes.
      NOTA: A concentração total de proteínas em fluido de edema pulmonar não diluído é medida com um método colorimétrico. Como a taxa de desembaraço do fluido de edema do espaço alveolar é muito mais rápida do que a taxa de remoção de proteínas, a taxa líquida de AFC foi calculada como Por cento AFC = 100 × [1 - (proteína de edema inicial/proteína total de edema final)] e posteriormente foi relatada como %/h37. Amostras de fluido de edema pulmonar não diluídas são coletadas dos animais na linha de base e 4h depois, como descrito anteriormente34,44,45,46,47,48,49.
  3. Mini amostragem de lavage broncoalveolar.
    1. Insira um cateter de sucção macio de 14 Fr em uma posição encravada em um brônquio distal através do tubo endotraqueal.
    2. Incutir 50 mL de uma solução de cloreto de sódio de 0,9% no cateter de sucção.
    3. Prontamente prove o fluido em uma armadilha de sucção.
    4. Pegue a mini lavagem broncoalveolar.
      NOTA: A concentração total de proteínas em mini BAL é medida com um método colorimétrico e, por exemplo, os níveis de citocinas proinflamatórias, como TNF-α, IL-6, IL-1β e IL-18, são medidos usando um método de imunoensaio multiplex. As amostras são coletadas 4 h após a lesão pulmonar induzida por ácido.
  4. Análise de gás no sangue
    1. Coletar gases sanguíneos arteriais através da linha arterial em uma seringa de 3 mL BD Preset com ponta BD Luer-Lok na linha de base. Meça imediatamente PaO2/FiO2, PaCO2, pH, lactato de soro e creatinina sémica usando um analisador de gás sanguíneo ponto de cuidado.
    2. Repita esta etapa a cada hora durante 4 horas após a instilação do ácido.
  5. Amostragem pulmonar
    1. Sacrifique o leitão com uma injeção intravenosa de pentobarbital (150 mg.kg-1) no final do experimento (4h após lesão pulmonar induzida por ácido).
    2. Dissecar e remover os pulmões inteiros. Conserte com álcool acetificado formalin.
    3. Incorpore em parafina e corte a uma espessura de 10 μm.
    4. Mancha com hematoxilina e eosina.
      NOTA: Evidências histológicas de lesão pulmonar podem ser avaliadas usando uma pontuação padronizada de lesão histologia50.

Resultados

Para este experimento, 25 leitões foram anestesiados e divididos em dois grupos: 12 leitões no grupo não tratado (grupo SHAM) e 13 leitões no grupo acidutico (grupo HCl). Nenhum leitão morreu antes do fim do experimento. Uma análise de duas medidas repetidas de variância (RM-ANOVA) indicou um tempo significativo de interação em grupo (P < 10−4) com um efeito prejudicial do ARDS induzido por HCl no PaO2/FiO2, em comparação com animais falsos sem ARDS(Figur...

Discussão

Este artigo descreve um modelo experimental reprodutível de ARDS induzido pela instilação intratraqueal de HCl em leitões para investigar os efeitos protetores pulmonares de voláteis halogenados, como sevoflurano ou isoflurano, entregue usando um dispositivo de conservação anestésico.

O objetivo principal deste estudo foi desenvolver um modelo experimental de ARDS no qual agentes voláteis pudessem ser entregues por um dispositivo de conservação anestésico, como os utilizados em pac...

Divulgações

Os autores não têm nada a revelar.

Agradecimentos

Os autores gostariam de agradecer à equipe do GreD, da Université Clermont Auvergne e do Centre International de Chirurgie Endoscopique (todos em Clermont-Ferrand, França).

Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
Tracheal intubation
Endotracheal tube 6-mmCovidien18860
Animal preparation
Central venous catheter 3-lumens catheter (7 French - 16 cm)ArrowCV-12703
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO catheter (3-5 French - 20 cm)Getinge Pulsion Medical Systemcatheter
Warm blankets WarmTouch5300MedTronic5300
Monitoring
External monitor IntelliVue MP40PhillipsMNT 142
Point-of-care blood gas analyzer Epoc® Blood Analysis SystemSiemens20093
Pulse contour cardiac output monitor PiCCO Device PulsioFlex MonitorGetinge Pulsion Medical SystemPulsioFlex
Mechanical ventilation
Ventilator Engström CarestationGeneral ElectricsEngström
Halogenated anesthetics
Anaconda SyringeSedanaMedical26022
Anesthetic conserving device AnaConDa-SSedanaMedical26050
Charcoal filter FlurAbsorbSedanaMedical26096
Filling AdaptatersSedanaMedical26042
Ionomer membrane dryer line NafionSedanaMedical26053
Products
PropofolMylan66617123
IsofluraneVirbacQN01AB06
CisatracuriumMylan69252651
PentobarbitalPanPharma68942457
SevofluraneAbbvieN01AB08
SufentanilMylan62404996

Referências

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