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Resumo

Este procedimento descreve um modelo de treinamento de resistência de roda de corrida carregado progressivo traduzível em camundongos. A principal vantagem desse modelo de treinamento resistido é que ele é totalmente voluntário, reduzindo assim o estresse para os animais e a carga sobre o pesquisador.

Resumo

Modelos de exercícios baseados em resistência a roedores desenvolvidos anteriormente, incluindo ablação sinérgica, estimulação elétrica, escalada de escada ponderada e, mais recentemente, tração de trenó pesado, são altamente eficazes em fornecer um estímulo hipertrófico para induzir adaptações musculares esqueléticas. Embora esses modelos tenham se mostrado inestimáveis para a pesquisa do músculo esquelético, eles são invasivos ou involuntários e trabalhosos. Felizmente, muitas cepas de roedores correm voluntariamente longas distâncias quando têm acesso a uma roda de corrida. Modelos de corrida de roda carregada (LWR) em roedores são capazes de induzir adaptações comumente observadas com o treinamento resistido em humanos, como aumento da massa muscular e hipertrofia de fibras, bem como estimulação da síntese de proteínas musculares. No entanto, a adição de carga moderada nas rodas não impede que os ratos corram grandes distâncias, o que é mais reflexivo de um modelo de treinamento de resistência / resistência, ou os ratos interrompem a corrida quase inteiramente devido ao método de aplicação de carga. Portanto, um novo modelo de corrida de roda de alta carga (HLWR) foi desenvolvido para camundongos onde a resistência externa é aplicada e progressivamente aumentada, permitindo que os ratos continuem correndo com cargas muito mais altas do que as utilizadas anteriormente. Os resultados preliminares deste novo modelo de HLWR sugerem que ele fornece estímulo suficiente para induzir adaptações hipertróficas ao longo do protocolo de treinamento de 9 semanas. Aqui, os procedimentos específicos para executar este modelo de treinamento físico baseado em resistência progressiva simples, mas barato, em camundongos são descritos.

Introdução

A massa muscular esquelética compreende aproximadamente 40% da massa corporal em humanos adultos; assim, manter a massa muscular esquelética ao longo da vida é fundamental. A massa muscular esquelética desempenha um papel integral no metabolismo energético, na manutenção da temperatura corporal central e na homeostase da glicose1. A manutenção do músculo esquelético é um equilíbrio entre a síntese de proteínas e a degradação de proteínas, mas ainda existem muitas lacunas na compreensão dos intrincados mecanismos moleculares que impulsionam esses processos. Para estudar os mecanismos moleculares que regulam a manutenção e o crescimento da massa muscular, os modelos de pesquisa de seres humanos geralmente empregam intervenções baseadas em exercícios resistidos, uma vez que os estímulos mecânicos desempenham um papel integral na regulação da massa muscular esquelética. Embora a pesquisa em seres humanos tenha sido bem-sucedida, o tempo necessário para exibir adaptações e preocupações éticas em relação a procedimentos invasivos (ou seja, biópsias musculares) limita a quantidade de dados que podem ser obtidos. Embora as adaptações ao exercício de resistência sejam bastante onipresentes em todas as espécies de mamíferos, os modelos animais fornecem o benefício de poder controlar com precisão a dieta e o regime de exercícios, além de permitir a coleta de tecidos inteiros em todo o corpo, como cérebro, fígado, coração e músculo esquelético.

Muitos modelos de treinamento resistido foram desenvolvidos para uso em roedores: ablação sinérgica2, estimulação elétrica3,4, escalada de escada ponderada5, trenó pesado puxando6 e agachamento com tela7. É evidente que todos esses modelos, se feitos corretamente, podem ser modelos eficazes para induzir adaptações musculares esqueléticas, como a hipertrofia. No entanto, as desvantagens desses modelos são que eles são principalmente involuntários, não fazem parte do comportamento normal dos roedores, intensivos em tempo / trabalho e invasivos.

Felizmente, muitas cepas de ratos e camundongos correm voluntariamente longas distâncias quando têm acesso a uma roda de corrida. Além disso, os modelos de exercício de roda de corrida livre (RCF) não dependem de condicionamento extensivo, reforço positivo/negativo ou anestesia para forçar o movimento ou a atividade muscular 8,9. A atividade de corrida depende muito da tensão do rato, sexo, idade e uma base individual. Lightfoot et al. compararam a atividade de corrida de 15 diferentes linhagens de camundongos e descobriram que a distância diária de corrida varia de 2,93 km a 7,93 km, com camundongos C57BL / 6 correndo mais longe, independentemente do sexo10. A RCF é comumente aceita como um excelente modelo para induzir adaptações de resistência nos músculos esqueléticos e cardíacos 11,12,13,14,15,16; no entanto, a utilização de corrida de rodas em modelos de treinamento de resistência é menos comumente investigada.

Como se poderia suspeitar, o efeito hipertrófico do funcionamento da roda pode ser aumentado pela adição de resistência à roda de corrida, denominada corrida de roda carregada (LWR), exigindo assim maiores esforços para correr na roda para imitar mais de perto o treinamento de resistência. Utilizando métodos variados de aplicação de carga, estudos prévios demonstraram que o modelo LWR utilizando ratos e camundongos rotineiramente apresentou aumentos na massa muscular dos membros de 5%-30% em questão de 6-8 semanas 17,18,19,20,21. Além disso, D'hulst et al. demonstraram que um único ataque de LWR levou a um aumento 50% maior na ativação da via de sinalização de síntese proteica em comparação com o FWR22. A resistência das rodas tem sido mais comumente aplicada por um método de carga constante baseado em atrito, pelo qual um freio magnético ou parafuso de tensão é utilizado para aplicar a resistência das rodas 12,19,23,24. Uma ressalva do método de carga constante baseado em atrito é que, quando a resistência moderada a alta é aplicada, o animal não pode superar a alta resistência para iniciar o movimento da roda, efetivamente cessando o treinamento. Mais importante ainda, muitos dos sistemas de gaiola e roda usados para modelos de rodas de corrida de roedores são bastante caros e exigem equipamentos especializados.

Recentemente, Dungan et al. desenvolveram um modelo progressivo de corrida de rodas pesadas (PoWeR), que aplica uma carga à roda assimetricamente através de massas externas aderidas a um único lado da roda. Acredita-se que a carga desequilibrada das rodas e a resistência variável do modelo PoWeR incentivem a atividade de corrida contínua e promovam rajadas mais curtas de corrida de roda carregada em camundongos, imitando mais de perto os conjuntos e repetições realizados com treinamento de resistência17. Apesar da distância média de corrida ser de 10-12 km por dia, o modelo PoWeR produziu um aumento de 16% e 17% na massa úmida do músculo plantar e na área transversal da fibra (CSA), respectivamente. Apesar de muitas vantagens práticas, o modelo PoWeR da LWR tem algumas limitações. Conforme reconhecido pelos autores, o modelo PoWeR é um estímulo "híbrido" de alto volume que reflete um modelo de resistência mista / exercício resistido (ou seja, treinamento simultâneo em humanos), em oposição a um modelo mais estritamente baseado em exercícios resistidos, potencialmente introduzindo um efeito de interferência e contribuindo para a hipertrofia menos pronunciada ou diferentes mecanismos pelos quais a hipertrofia é induzida25 . Garantir que um fenômeno de treinamento simultâneo não ocorra no que se pretende ser um modelo de treinamento de exercícios de resistência é imperativo. Portanto, o modelo PoWeR foi modificado para desenvolver um modelo LWR que utiliza cargas mais altas do que as usadas anteriormente para se assemelhar mais a um modelo de treinamento de resistência. Aqui, os detalhes são fornecidos para um modelo LWR de treinamento de resistência progressiva de 9 semanas simples e barato em camundongos C57BL/6.

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Protocolo

Este estudo foi aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Appalachian State University (#22-05).

1. Animais

  1. Adquira camundongos C57BL/6 da colônia interna de camundongos.
    NOTA: Foram utilizados camundongos machos de 5 a 8 meses de idade no início do estudo. A atividade de corrida diária atinge picos e platôs em torno de 9-10 semanas de idade26. Estudos anteriores demonstraram que ratos velhos (22-24 meses) também realizarão corridas de roda carregada27.
  2. Embale os ratos individualmente em uma gaiola de roedores padrão com uma tampa de arame e mantenha a gaiola em um ambiente controlado (20-24 ° C com um ciclo claro: escuro de 12:12 h).
  3. Fornecer ração padrão para roedores e água ad libitum.

2. Aparelhos de roda de rolamento

  1. Configuração da roda de corrida:
    NOTA: As rodas de rolamento são montadas/configuradas de forma semelhante para todos os protocolos de corrida, exceto para a adição de ímãs de carga de 1 g ou 2,5 g.
    1. Cole um único ímã de sensor de 1 g na circunferência média externa da roda de corrida (Figura 1).
    2. Use esta roda com um único ímã de sensor de 1 g apenas na primeira semana de aclimatação da roda.
    3. Roda carregada em execução (LWR; protocolo de carregamento idêntico ao PoWeR17): Siga as etapas 2.1.4-2.1.6.
    4. A semana 2 para LWR requer 2 g de carga (ver Tabela 1) .
    5. Cole dois ímãs de 1 g lado a lado na circunferência externa da roda (Figura 2A).
      NOTA: Aqui, é útil usar fita adesiva para manter os ímãs no lugar até que a cola seque firmemente; caso contrário, eles podem ser atraídos para o ímã do sensor e se desalojar.
    6. Aplique carga adicional nas semanas 3, 4 e 6, colocando outro ímã de 1 g em cima de qualquer um dos ímãs já presentes.
      NOTA: Nenhuma cola é necessária, pois os ímãs aderem firmemente uns aos outros. Por exemplo, com 6 g de carga na semana 6, os ímãs serão empilhados três de altura (Figura 2B).
    7. Funcionamento da roda com alta carga (HLWR): Siga as etapas 2.1.8-2.1.11.
      NOTA: O protocolo HLWR requer três conjuntos de rodas. A montagem de diferentes conjuntos de rodas permite que o pesquisador reutilize as configurações das rodas para outros camundongos, uma vez que a roda esteja completamente limpa e higienizada (os números de cada conjunto devem ser determinados pelo pesquisador com base no tamanho da coorte / grupo).
    8. O primeiro conjunto de rodas (necessário apenas para a semana 2) terá um único ímã de 2,5 g; cola (ver a NOTA infra Passo 2.1.5) um íman de 2,5 g na circunferência exterior da roda (figura 3A).
    9. O segundo conjunto de rodas (necessário apenas para a semana 3) terá dois ímãs de 2,5 g; cola (ver a NOTA infra Passo 2.1.5) dois ímanes de 2,5 g lado a lado na circunferência exterior da roda (figura 3B).
    10. O terceiro conjunto de rodas (necessário para a semana 4 e além) terá três ímãs de 2,5 g lado a lado; cola (ver a NOTA infra Passo 2.1.5) três ímanes de 2,5 g lado a lado na circunferência exterior da roda (figura 3C).
    11. Aplique carga adicional durante as semanas 6 e 8, colocando outro ímã de 2,5 g em cima de qualquer um dos ímãs já presentes (Figuras 3D, E).

figure-protocol-3750
Figura 1: Roda de corrida básica com ímã de sensor único de 1 g colado à circunferência externa média da roda. Clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-protocol-4210
Figura 2: Roda de corrida carregada (LWR) com ímã sensor e ímãs de carga de 1 g. (A) Exemplo de 2 g de carga, dois ímãs de 1 g colados lado a lado na borda externa da roda; (B) exemplo de 6 g de carga, dois ímãs de 1 g colados lado a lado na borda externa da roda com um adicional de 4 g de carga aplicada. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

figure-protocol-4911
Figura 3: Roda de corrida de alta carga (HLWR) com ímã sensor e ímãs de carga de 2,5 g. (A) exemplo de 2,5 g de carga, um ímã de 2,5 g colado à borda externa da roda; B) Exemplo de 5 g de carga, dois ímanes de 2,5 g colados lado a lado à aresta exterior da roda; C) Exemplo de 7,5 g de carga, três ímanes de 2,5 g colados lado a lado à aresta exterior da roda; D) Exemplo de 10 g de carga, três ímanes de 2,5 g colados lado a lado ao bordo exterior da roda, com um adicional de 2,5 g de carga aplicado; (E) exemplo de 12,5 g de carga, três ímãs de 2,5 g colados lado a lado na borda externa da roda, com um adicional de 5 g de carga aplicado. Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

3. Montagem da gaiola

  1. Monte rodas de corrida usando uma gaiola equipada com um computador de bicicleta digital para monitorar o tempo de exercício (h) e a distância percorrida (km). A velocidade média (km/h) é derivada aritméticamente.
    1. Certifique-se de que uma nova bateria seja inserida no computador da bicicleta antes da montagem.
    2. Definir o tamanho da roda durante a programação inicial do computador da bicicleta (consulte as instruções do fabricante); calcular a distância por rotação medindo a circunferência externa da roda de corrida (por exemplo, 3.580 mm para o tipo de roda aqui usado).
  2. Coloque o sensor do computador da bicicleta dentro de uma superfície sólida na parte externa da tampa da gaiola, diretamente acima de onde o ímã do sensor da roda está localizado. Certifique-se de que todos os componentes do computador e do sensor estejam contidos dentro de uma barreira sólida fora da gaiola para evitar que os ratos mastiguem os componentes.
    1. Utilize a tampa de uma caixa de ponta de pipeta vazia com um pequeno retângulo recortado para que o sensor magnético da bicicleta resida e a parte principal da caixa (com a grade do rack de ponta removida) para segurar o computador e o fio da bicicleta (Figura 4A).
    2. Faça dois furos através dos cantos da superfície sólida para fixar o sensor magnético da bicicleta e o suporte da roda de rolamento no lugar na parte externa da gaiola (Figura 4A).
  3. Inserir a distância entre eixos de rolamento, de cabeça para baixo, através dos vãos na tampa da gaiola, mas sobre a superfície sólida descrita no passo 3.2 (Figura 4B).
    1. Prenda a distância entre eixos e o sensor do computador na parte superior da gaiola com hardware (Figura 4C, D).
  4. Certifique-se de que o ímã do sensor e o sensor do computador estejam espaçados não mais do que 1 cm de distância para permitir o registro adequado do movimento da roda (a maioria dos sensores de computador de bicicleta padrão são bidirecionais e registrarão o movimento positivo da roda em qualquer direção de rotação).
  5. Fixar a roda de rolamento apropriada (conforme descrito acima) à distância entre eixos a partir do interior da tampa da gaiola e colocá-la com segurança na gaiola (Figura 4E, F).
  6. Com a roda pendurada na tampa da gaiola, garanta pelo menos 2,5 cm de folga do chão da gaiola. Coloque uma quantidade mínima de material de cama na gaiola para garantir que a roda gire livremente, mas não seja impedida pelo acúmulo de roupa de cama.
  7. Durante a experimentação, registre dados do computador da bicicleta em um cronograma de intervalo consistente para garantir o monitoramento preciso da atividade.
    1. Reconhecer que os ratos são uma espécie noturna; portanto, a maior parte de sua atividade natural na gaiola (incluindo a corrida de rodas) será realizada durante as horas escuras do ciclo de luz.

figure-protocol-9199
Figura 4: Montagem da gaiola da roda de corrida. (A) Computador da bicicleta e sensor magnético colocado na superfície/bandeja sólida; (B) base de roda invertida colocada em cima da superfície/bandeja sólida e do sensor (vista superior; observe os dois orifícios na superfície/bandeja do sensor para fixar a base à tampa da gaiola com ferragens), (C) base de roda invertida com hardware montado (vista inferior); (D) distância entre eixos invertida com ferragens montadas (vista superior); (E) montagem completa da gaiola (vista superior); e (F) montagem completa da gaiola (vista lateral). Por favor, clique aqui para ver uma versão maior desta figura.

4. Protocolos de carregamento de treinamento físico

  1. Individualmente abrigar ratos sedentários (SED) por 9 semanas em uma gaiola contendo uma roda de corrida trancada para evitar qualquer corrida.
    NOTA: A Tabela 1 fornece o cronograma de carregamento para os protocolos LWR (PoWeR) e HLWR utilizados no delineamento experimental.
  2. Reduza a carga para os grupos LWR e HLWR, se necessário, para garantir que os ratos continuem a se exercitar durante todo o protocolo de 9 semanas.

Semana
123456789
LWR (n = 4)Carga (g)0.02.03.04.05.05.06.06.06.0
%BM--8%11%15%19%19%23%23%23%
HLWR (n =7)Carga (g)0.02.55.07.57.510.010.012.512.5
%BM--10%19%28%28%38%38%48%48%

Tabela 1. Protocolos de execução de roda carregados

5. Teste de função muscular in situ, colheita de tecidos e análise de tecidos

  1. Após a intervenção de treinamento de 9 semanas, anestesiar camundongos usando isoflurano inalado (indução de 4%; 2% de manutenção) com oxigênio suplementar e garantir o monitoramento adequado do plano anestésico durante todo o procedimento.
  2. Realizar um teste de função muscular in situ no complexo gastrocnêmio, plantaris, sóleo (GPS) para testar a força muscular isométrica28. Estabelecer uma curva força-frequência estimulando diretamente o nervo ciático com agulhas de eletrodo 27 G em 11 frequências ascendentes entre 1-300 Hz, com contrações tetânicas ocorrendo em torno de 100-150 hz29.
  3. Imediatamente após o teste de função muscular, eutanasiar os ratos através de luxação cervical e confirmar a eutanásia removendo o coração. Examine cuidadosamente os músculos plantares e sóleo e registre a massa de tecido úmido.
  4. Revestir cada amostra muscular num meio de incorporação (OCT) e montá-la numa rolha. Congelá-lo em isopentano resfriado por nitrogênio líquido e armazená-lo a -80 °C até que uma análise imuno-histoquímica (IHC) adicional seja realizada em seções do tecido muscular (10 μm de espessura).
  5. Analise a CSA da fibra muscular usando imunofluorescência para laminina. Meça a fibra CSA usando uma plataforma automática de quantificação de imagem30.

6. Análise estatística

  1. Expresse todos os dados como média ± SD.
  2. Realizar análises estatísticas utilizando software de análise estatística com significância definida em p ≤ 0,05.
  3. Compare os dados de volume de corrida e treinamento de rodas com ANOVA bidirecional de medidas repetidas.
  4. Compare a massa corporal, a massa tecidual, a ACS e a função muscular com uma ANOVA unidirecional. Se forem encontradas razões F significativas, compare as diferenças dentro do grupo usando análises post hoc de Fisher LSD.
  5. Calcule os tamanhos de efeito e, em seguida, interprete-os como 0,01, 0,06 e 0,14 para tamanhos de efeito pequenos, médios e grandes, respectivamente.

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Resultados

Neste estudo, 24 camundongos C57BL/6 (6,3 ± 0,7 meses no início deste estudo) foram aleatoriamente designados para um dos três grupos de tratamento: sedentários (SED), corrida de roda carregada (LWR; o mesmo que PoWeR descrito por Dungan et al.17) ou LWR alto (HLWR) e, em seguida, completaram seu respectivo protocolo de 9 semanas. Após a semana de aclimatação (semana 1), não houve diferença de grupo ou grupo x tempo na distância de corrida ou no volume de treinamento (

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Discussão

Os modelos de exercícios de resistência existentes em roedores provaram ser inestimáveis para a pesquisa do músculo esquelético; no entanto, muitos desses modelos são invasivos, involuntários e/ou intensivos em tempo e trabalho. A RCL é um excelente modelo que não apenas induz adaptações musculares semelhantes às observadas em outros modelos de treinamento de exercícios resistidos bem aceitos, mas também fornece um estímulo crônico de exercício de baixo estresse para o animal com comprometimento mínimo ...

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Divulgações

Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer à Associação de Governo de Estudantes de Pós-Graduação, ao Escritório de Pesquisa Estudantil e ao Departamento de Saúde e Ciência do Exercício da Appalachian State University por fornecer financiamento para apoiar este projeto. Além disso, gostaríamos de agradecer a Monique Eckerd e Therin Williams-Frey por supervisionarem as operações diárias da instalação de pesquisa animal.

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Materiais

NameCompanyCatalog NumberComments
1 g disc neodymium magnetsApplied MagnetsND018-6Used for all sensor magnets and 1 g increments of wheel loading
2.5 g disc neodymium magnetsApplied MagnetsND022Used for 2.5 g increments of wheel loading
8-32 x 1" stainless steel screwsAmazonhttps://www.amazon.com/gp/product/B07939RS23/ref=ppx_yo_dt_b_search_asin_title?ie=UTF8&psc=1
8-32 Wing NutsAmazonhttps://www.amazon.com/gp/product/B07YYWW2SB/ref=ppx_yo_dt_b_search_asin_title?ie=UTF8&th=1
10 µL pipette tip box (empty)Thermo Scientific2140We used empty ART Pipette tip boxes, but any similar sized boxes/trays would suffice
Extreme Liquid GlueLoctite
Laminin primary antibodyNovus BiologicalsNB300-144AF647primary antibody conjugated with AF657; 1:200 in PBS containing 10% normal goat serum
Lithium 3 V batteryn/aCR2032
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Referências

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